核準日期：2011年08月15日

修改日期：2013年 06月 03日

          2014年01月23日

2016年09月07日

艾拉莫德片說明書

請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用

【藥品名稱】

通用名稱：艾拉莫德片

商品名稱：艾得辛^®

英文名稱：Iguratimod  Tablets

漢語拼音：Ailamode  Pian

【成份】

本品活性成份為艾拉莫德。

化學名稱：N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺

化學結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₁₇H₁₄N₂O₆S    

分子量：374.37

【性狀】本品為白色或類白色片。

【適應癥】活動性類風濕關(guān)節(jié)炎。

【規(guī)格】25mg。

【用法用量】

口服。一次25mg （1片），飯后服用，一日2次，早、晚各1次。

【不良反應】

1、在國內(nèi)的II、III期臨床試驗中，共有518例活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者使用了本品。

II期臨床試驗有192例活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者使用了本品。在II期臨床試驗中：

常見藥物不良反應（＞1/100，＜1/10）主要有上腹部不適、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、惡心、納差、皮疹或皮膚瘙癢、頭痛、頭暈、白細胞下降、耳鳴或聽力下降、乏力、腹脹、下肢水腫、心悸、血紅蛋白下降、失眠、多汗、嘔吐、胸悶、血小板升高、血小板下降、心電圖異常、畏寒、嗜睡，**不佳、雙手腫脹、月經(jīng)失調(diào)、牙齦出血、面部水腫。

III期臨床試驗有326例活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者使用了本品。在III期臨床試驗中：

很常見藥物不良反應（＞1/10）主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高；

常見藥物不良反應（＞1/100，＜1/10）主要有白細胞減少、胃部不適、納差、皮疹、上腹部不適、惡心、腹脹、胃痛、血小板減少、反酸、腹痛、胃脹、視物模糊、皮膚瘙癢、十二指腸炎、胃炎、大便潛血、脫發(fā)、失眠、心電圖異常、月經(jīng)失調(diào)、血紅蛋白下降；

少見藥物不良反應（＞1/1000，＜1/100）主要有腹瀉、消化不良、喛氣、胃潰瘍、反流性食管炎、十二指腸潰瘍、胃竇部出血、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽、口干、口腔潰瘍、面部水腫、皮膚水腫、疲乏、胸悶、胸痛、尿蛋白陽性、總膽紅素升高、流感樣癥狀、上呼吸道感染、痘疹樣胃炎。

以上多數(shù)不良反應均在停藥后自行緩解或消失。

2、據(jù)文獻資料報道，在日本臨床試驗中的不良反應如下：

本品單獨用藥時

在日本單獨使用本品的臨床試驗中，共有798例患者使用了本品。主要的不良反應有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（ALT）升高148例（18.55%）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（AST）升高132例（16.54%）、γ-GTP升高86例（15.72%，547例中）、ALP升高119例（14.91%）、NAG升高72例（9.02%）、尿中β2微球蛋白升高59例（7.39%）、總膽汁酸升高22例（5.71%，385例中）、腹痛44例（5.51%）、皮疹41例（5.14%）等。

與甲氨蝶呤（6~8mg/周）的聯(lián)合用藥時

在日本與甲氨蝶呤（6~8mg/周）的聯(lián)合用藥的臨床試驗中，共有232例患者使用了本品。主要的不良反應有AST升高27例（11.64%）、ALT升高27例（11.64%）、淋巴細胞減少21例（9.05%）、鼻咽炎19例（8.19%）、血鐵降低19例（8.19%）、γ-GTP升高16例（6.90%）16例（6.90%）、尿中β2微球蛋白升高13例（5.60%）等。

（1）重大不良反應

1）肝功能障礙（0.49%）、黃疸（0.10%）：由于有可能出現(xiàn)伴有AST、ALT升高等的肝功能障礙、黃疸，所以應采取定期檢查等措施進行充分觀察，當發(fā)現(xiàn)異常時，應采取中止用藥等措施進行妥善處理。

2）各類血細胞減少癥、白細胞減少（均0.10%）：由于有可能出現(xiàn)各類血細胞減少癥、白細胞減少，所以應采取定期檢查等措施進行充分觀察，當發(fā)現(xiàn)異常時，應采取中止用藥等措施進行妥善處理。

3）消化性潰瘍（0.68%）：由于有可能會出現(xiàn)認為是由環(huán)氧化酶抑制作用所導致的消化性潰瘍，所以當出現(xiàn)便血等消化系統(tǒng)癥狀時，應中止用藥，并進行妥善處理。

4）間質(zhì)性肺炎（0.29%）：由于有可能會出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，所以當出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀時，應立即實施胸部X射線檢查等，在中止用藥的同時，采取給予腎上腺皮質(zhì)激素類藥物等措施進行妥善處理。

5）感染（0.19%）：由于有可能出現(xiàn)敗血癥、膿胸等感染，所以應進行充分觀察，當發(fā)現(xiàn)異常時，應中止用藥，并進行妥善處理。

（2）其它不良反應

當出現(xiàn)以下不良反應時，應根據(jù)癥狀進行妥善處理。

【禁忌】

孕婦或有懷孕可能性的婦女。在動物試驗（大鼠）中發(fā)現(xiàn)本品具有致畸性，可導致早期胎兒死亡率升高以及胎兒動脈血管收縮。

患有嚴重肝病的患者。由于艾拉莫德有可能引起肝功能障礙的不良反應，所以可能會導致原有肝病進一步惡化。

患有消化性潰瘍的患者，或有消化性潰瘍既往史的患者。由于艾拉莫德有可能引起消化性潰瘍的不良反應，所以可能會導致原有消化性潰瘍進一步惡化。

     對本品所含成份有過敏既往史的患者。

【注意事項】

1. 慎重用藥（對以下患者應慎重用藥）

哺乳期婦女；患有肝病或有肝病既往史的患者；低體重患者；伴有貧血、白細胞減少癥、血小板減少癥的患者；骨髓功能低下患者；患有腎病的患者。

2、基本注意事項

（1）肝**：由于在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率較高，在服用本品前必須進行肝功能檢查。大多數(shù)氨基轉(zhuǎn)移酶升高為輕度［≤ 2倍 正常值上限（Upper Limit of Normal，簡稱ULN）］，且通常在繼續(xù)治療過程中緩解；顯著升高（>3倍 ULN）不常發(fā)生，且通過降低劑量或停藥可緩解。大多數(shù)患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高發(fā)生在用藥3個月內(nèi)，服藥初始階段應定期檢查血液ALT和AST，檢查間隔視病人情況而定。

有肝臟損害和明確的乙型肝炎或者丙型肝炎血清學指標陽性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢查時間間隔視病人具體情況而定。

如果用藥期間出現(xiàn)ALT升高，調(diào)整劑量或中斷治療的原則：①如果ALT升高在正常值上限的2～3倍，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)給予艾拉莫德，劑量降低至25mg/日。②ALT升高2～3倍正常值上限，如果劑量降低后ALT仍維持在2～3倍正常值上限及3倍以上，須停藥，并加強護肝治療且密切觀察。

（2）活動性胃腸道疾?。簩τ谟谢顒有晕改c疾病的患者慎用，需告知患者一旦發(fā)生黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等癥狀，及時通知醫(yī)生并盡早去醫(yī)院就診，一旦確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，應立即停藥并進行對癥治療。

（3）在服用本品前必須進行血液、腎功能等檢查。在用藥過程中應對臨床癥狀進行充分觀察，當發(fā)現(xiàn)異常時進行妥善處理。需要說明的是，當出現(xiàn)紅細胞減少、白細胞減少、血小板減少等血液疾病時，應根據(jù)需要中止或暫停本品的使用，并進行妥善處理。

（4）由于有可能會出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，所以在本品用藥過程中應注意發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，當出現(xiàn)異常時進行妥善處理。

（5）由于在單獨使用本品的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)低體重（不足40 kg）患者的不良反應發(fā)生率較高，因此當對低體重患者使用本品時，應對患者的狀態(tài)進行充分觀察，當發(fā)現(xiàn)異常時進行妥善處理。

（6）由于尚未明確與甲氨蝶呤以外抗風濕藥聯(lián)合用藥時的有效性和安全性，應需要特別留意聯(lián)合用藥臨床觀察。

（7）由于沒有在治療期間接種免疫活**的效果和安全性的臨床資料，因此服藥期間不應使用免疫活**。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

無相關(guān)臨床試驗資料，基于大鼠動物生殖**試驗結(jié)果提示，妊娠期婦女、哺乳期婦女以及治療期間有生育要求的婦女禁用。

【兒童用藥】

尚未在兒童和青少年對本品的有效性和安全性進行足夠的和良好對照的研究，且無可靠參考文獻。兒童和青少年應避免使用本品。

【老年用藥】

未進行系統(tǒng)的老年患者用藥安全性研究，老年人的生理功能普遍降低，在用藥的過程中應對患者的狀態(tài)進行觀察，如使用需在醫(yī)生指導下慎用。

文獻報道，在日本以健康成年男子為對象的臨床藥理試驗中，老年人的血漿中藥物濃度始終略高于非老年人。雖然在本品單獨用藥的臨床試驗中有效性和不良反應發(fā)生率不存在差異，但在與甲氨蝶呤的聯(lián)合用藥試驗中老年人的不良反應發(fā)生率高于非老年人。

【藥物相互作用】

體外試驗表明，艾拉莫德對CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基本無抑制作用，表明本品不會因抑制上述P450同工酶而對通過這些酶代謝的藥物產(chǎn)生影響。

聯(lián)合用藥禁忌文獻報道：

本品與華法林聯(lián)合用藥時華法林的作用被增強，進而引發(fā)嚴重出血的病例報告。當患者必須使用華法林進行治療時，應優(yōu)先使用華法林進行治療，禁止給予本品。

聯(lián)合用藥注意事項文獻報道：

與非甾體抗炎藥聯(lián)用：當出現(xiàn)消化道潰瘍時，應停止非甾體抗炎藥和本品的使用。

與西咪替丁聯(lián)用：可能導致本品的血漿中藥物濃度升高，不良反應發(fā)生率升高。當異常出現(xiàn)時，應降低本品用量、停藥等措施妥善處理。

與**聯(lián)用：可能導致本品的血漿中藥物濃度降低。

【藥物過量】

    對藥物過量患者用藥的安全性尚不明確，禁止以超過1日50mg的用量進行給藥。如果劑量過大或出現(xiàn)**反應時，推薦給予活性炭或血液透析予以消除。

【臨床試驗】

本品II期、III期多中心臨床試驗（共780例）由上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院為組長單位的協(xié)作組共同完成。

II期臨床試驗：采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計方法，評價本品的有效性和安全性，在活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者中比較安慰劑組、25mg組、50mg組的量效關(guān)系和安全性的差異。用法用量：25mg組：每日早晨飯后服用25mg（1片），1日1次，共24周；50mg組：每日早、晚飯后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在6周、12周、18周和24周進行有效性和安全性評價。有效性依據(jù)美國風濕病學會改善標準（ACR20、ACR50、ACR70），共觀察了活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者288例，可評價病例280例，分別是安慰劑組95例，25mg組92例，50mg組93例。結(jié)果見表1。

表1  安慰劑組、25mg組和50mg組療效-時間評價的比較（全分析集）

注：ACR20的反應定義是：患者疼痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（28個）有20%的改善以及下列5項中至少3項的改善：①．受試者評估的疼痛（Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS）評分；②．受試者評估的疾病總體狀況VAS評分；③．研究者評估的疾病總體狀況VAS評分；④．健康狀況問卷（Health Assessment Questionnaire，簡稱HAQ）；⑤．急性期反應物（血沉或C反應蛋白）。ACR50、ACR70采用相同的標準分別定義為50%及70%的改善。每項指標的改善百分數(shù)＝[(治療后值－治療前值)/治療前值×100%]。

試驗結(jié)果表明，艾拉莫德治療6周開始起效，安慰劑組、25mg組和50mg組療效差異有統(tǒng)計學意義。25mg組療效優(yōu)于安慰劑組，50mg組療效優(yōu)于25mg組。

III期臨床試驗：采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性對照試驗設(shè)計方法，評價本品的有效性和安全性，比較甲氨蝶呤組、試驗組1、試驗組2的量效關(guān)系和安全性的差異。受試者均為活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者。

用法用量：甲氨蝶呤組：第1-4周，1周1次，1次10mg(4片)；第5-24周，1周1次，1次15mg(6片) ；共24周。試驗組1：第1-4周：每日早晨飯后服用25mg（1片），1日1次；第5-24周：每日早、晚飯后各服用25mg（1片），1日2次；共24周。試驗組2：第1-24周：每日早、晚飯后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在4周、10周、17周和24周進行有效性和安全性評價，有效性評價依據(jù)美國風濕病學會改善標準（ACR20、ACR50、ACR70），共觀察了活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者492例，可評價病例489例，分別是甲氨蝶呤組：163例、試驗組1：163例、試驗組2：163例。試驗結(jié)果見表2。

表2  甲氨蝶呤組、試驗組1、試驗組2 療效-時間評價的比較（全分析集）

試驗結(jié)果表明：在24周終點時艾拉莫德片ACR20非劣（非劣效界值為10%）于甲氨蝶呤片。

表3顯示II期、III期臨床試驗各單項指標的變化。

表3 ACR反應標準各項指標的改變*

*末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）：正值表明改善

1基于28個關(guān)節(jié)數(shù)

2直觀類比標尺0=，100=最壞

【藥理毒理】

藥理作用

艾拉莫德可以抑制膠原性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的足腫脹，緩解大鼠骨和軟骨組織的破壞。艾拉莫德的作用機制尚不完全清楚。文獻報道，在體外艾拉莫德可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，進而抑制炎性細胞因子（白介素-1、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子α）的生成。艾拉莫德還可以在體外與小鼠和人的B細胞直接發(fā)生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文獻報道，艾拉莫德在體外可抑制純化的環(huán)氧酶-2（COX-2）的活性（IC₅₀=7.7 μg/mL），但對環(huán)氧酶-1（COX-1）的活性無影響。

毒理研究

遺傳**：艾拉莫德的細菌回復突變試驗、中國倉鼠肺V79細胞、肺成纖維CHL細胞和人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。

生殖**：雌性和雄性大鼠在交配前經(jīng)口給予艾拉莫德，在劑量達60mg/kg/天時（按體表面積折算，約相當于人體推薦劑量的10倍），交配率出現(xiàn)下降。在胚胎發(fā)育階段，雌性妊娠大鼠經(jīng)口給予艾拉莫德60mg/kg/天，胎仔的成活率明顯減少。雌性大鼠在圍產(chǎn)期經(jīng)口給予艾拉莫德，當劑量等于或大于30mg/kg/天時，仔鼠出現(xiàn)體重增長緩慢，生理和神經(jīng)發(fā)育延緩。

致癌性：

小鼠2年致癌性試驗

B6C3F1小鼠采用摻食法連續(xù)給予艾拉莫德70、200、700mg/kg 2年，結(jié)果顯示：在200mg/kg以上劑量可見動物攝食量降低、體重增長受抑制以及存活率降低。在70mg/kg以上劑量可見惡性淋巴瘤發(fā)生率隨劑量增加而升高。艾拉莫德給藥組以及對照組動物中，給藥79周后死于惡性淋巴瘤的比例均較高。艾拉莫德給藥組出現(xiàn)的惡性淋巴瘤的組織類型與對照組一樣，都以濾泡中心細胞性淋巴瘤為主，發(fā)病過程與B6C3F1小鼠自發(fā)的惡性淋巴瘤相同。艾拉莫德給藥組中觀察到的惡性淋巴瘤是一種由小鼠白血病病毒所引起的多發(fā)于高齡期B6C3F1小鼠的腫瘤，艾拉莫德可提高其發(fā)生率。

700mg/kg劑量組存活動物中有3/16只雄性動物出現(xiàn)腎細胞腺瘤。腎細胞腺瘤僅發(fā)生于可見腎臟損傷與再生性以及超常增生性變化發(fā)生率升高或加重的700mg/kg組雄性動物中，而700mg/kg組雌性動物以及200mg/kg以下組，未觀察到該變化，因此認為這是由于腎臟長時間反復損傷和再生所引發(fā)的變化。
    大鼠2年致癌性試驗：
    大鼠采用摻食法連續(xù)給予艾拉莫德2.5、8、25mg/kg 2年，結(jié)果顯示：在8mg/kg以上劑量組可見動物出現(xiàn)攝食量極輕度降低和體重增長受抑制。在25mg/kg劑量組可見動物腎臟出現(xiàn)發(fā)生率較高的慢性間質(zhì)性腎炎、乳頭壞死、腎曲小管擴張、腎曲小管上皮超常增生、礦物質(zhì)沉著以及局灶性出血，這些變化被認為是由艾拉莫德的COX-2抑制作用導致PG生成減少所引起的變化。本試驗未出現(xiàn)因給予艾拉莫德所引發(fā)腫瘤的現(xiàn)象。

【藥代動力學】

24例健康志愿者，每組12例。單次給藥劑量組：分為低25mg、高50mg兩個劑量組。多次給藥劑量組：按低劑量25mg/次，12h給藥一次，連續(xù)給藥6日。進食后給藥：選擇單次給藥高劑量組受試者50mg/次口服。

艾拉莫德在體內(nèi)符合一室模型的藥代動力學特性，在治療劑量范圍內(nèi)（25mg～50mg），艾拉莫德暴露程度與劑量呈比例，主要藥代動力學參數(shù)無性別差異。艾拉莫德的生物利用度不受食物影響。

口服治療劑量的艾拉莫德后，于3.1～4.6小時達血藥濃度峰值。每日2次，多次給藥后3日內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)濃度。平均穩(wěn)態(tài)濃度為Cav為0.76±0.19(μg/ml) ，平均表觀分布容積0.20 L·kg^-1，平均血漿清除率0.0133 L·h^-1·kg^-1  。艾拉莫德消除半衰期為10.5小時，觀察到血漿中有一定的藥物蓄積。尿藥排泄試驗表明，口服50mg，空腹組和飲食組分別僅有0.0685±0.056％，0.0608±0.033％以原型藥從腎臟排除。

日本進行了老年人用藥的藥代動力學試驗，單次給藥及重復給藥的藥代動力學檢測結(jié)果表明，老年人的Cmax和AUC均略高于非老年人。

未在兒童及肝、腎功能不全的患者中進行藥代動力學試驗。

【貯藏】遮光，密封保存。

【包裝】藥用復合膜包裝。7片/盒；14片/盒；21片/盒；28片/盒；56片/盒。

【有效期】 24個月

【執(zhí)行標準】YBH02802011

【批準文號】國藥準字H20110084

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：

先聲藥業(yè)有限公司

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