阿司匹林 - 傳奇藥物背后的故事

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作者：苒冉來源：藥渡網

2017-06-27

西班牙著名哲學家何塞·奧爾特加·加塞特在他的專著《阿司匹林的時代》中說，阿司匹林是“文明帶給人類的恩惠”。從最初的消炎鎮(zhèn)痛，到預防心腦血管疾病，再到其在腫瘤及其他領域中最新的研究進展，阿司匹林展現(xiàn)出多種用途。

阿司匹林從19世紀末誕生到現(xiàn)在，已經有100多年的歷史，在這100多年間，藥物學，特別是西藥合成學和機理學飛速發(fā)展，各種新型藥物百花齊放、各顯神通，但阿司匹林這個老牌經典藥物在更新?lián)Q代的大潮中依然能夠屹立不倒，與奎寧并稱草藥屆的絕代雙驕，環(huán)球草藥無望其項背者，中草藥亦然(包括青蒿素)。

這是一個傳奇，但傳奇背后的歷史卻不是每一個人都知道的。

原身——柳樹皮

人類很早就發(fā)現(xiàn)柳樹類植物提取物(天然水楊酸)的藥用功能。古蘇美爾人在泥板上記載用柳樹葉子治療關節(jié)炎。公元前1534年，古埃及最古老的醫(yī)學文獻《埃伯斯紙草文稿》記載古埃及人將柳樹用于消炎鎮(zhèn)痛。公元前400年，古希臘醫(yī)師希波克拉底給婦女服用柳葉煎茶來減輕分娩的痛苦。1758年英國Edward Stone教士發(fā)現(xiàn)曬干的柳樹皮對瘧疾的發(fā)熱、肌痛、頭痛癥狀有效。

中國古人也很早就發(fā)現(xiàn)了柳樹的藥用價值。據(jù)《神農本草經》記載，柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風之效，外敷可治牙痛。據(jù)李時珍《本草綱目》記載，“柳葉煎之，可療心腹內血、止痛，治疥瘡；柳枝和根皮，煮酒，漱齒痛，煎服制黃疸白濁；柳絮止血、治濕痺，四肢攣急”。

在文藝復興之后的17、18世紀，隨著化學學科，特別是有機化學的飛速發(fā)展，人們逐漸認識到，某些植物之所以有特殊的藥用效果，是因為植物里含有特殊的有機分子，正是這些分子起到了藥效。

阿司匹林發(fā)現(xiàn)縱橫史

人們一直無法知道柳樹皮里究竟含有什么物質，以至于具有這樣神奇的功效，直至1828年，法國藥學家Henri Leroux和意大利化學家Raffaele Piria成功地從柳樹皮里分離提純出活性成分水楊苷(Salicin)。因為它的酸味，人們通常稱它水楊酸，才解開這個千年之謎。

1838年，Raffaele Piria從晶體中提取到更強效的化合物，并命名為水楊酸。

1852年，蒙彼利埃大學化學教授Charles Gerhart發(fā)現(xiàn)了水楊酸分子結構，并首次用化學方法合成水楊酸，然而該化合物不純且不穩(wěn)定導致無人問津。

19世紀晚期，水楊酸鹽類開始了其漫長的臨床研究之旅。1876年，鄧迪皇家醫(yī)院醫(yī)生John Maclagan在《柳葉刀》上發(fā)表了首個含有水楊酸鹽類的臨床研究，該研究發(fā)現(xiàn)水楊苷能緩解風濕患者的發(fā)熱和關節(jié)炎癥。水楊酸鈉開始用于解熱鎮(zhèn)痛和關節(jié)炎以及痛風等疾病治療。

1897年，德國化學家霍夫曼用水楊酸與醋酐反應，合成了乙酰水楊酸，1899年3月6日，阿司匹林的發(fā)明專利申請被通過，1899年臨床試驗取得成功，德國拜耳藥廠正式生產這種藥品，取商品名為Aspirin，阿司匹林。

歸屬權之爭

但是阿司匹林的發(fā)明權歸屬上也曾發(fā)生過爭論，并打上了納粹和種族歧視的烙印。

最初人們認為阿司匹林的發(fā)明人是德國的費利克斯·霍夫曼。但是后來英國醫(yī)學家、史學家瓦爾特·斯尼德幾經周折獲得德國拜爾公司的特許，查閱了實驗室的全部檔案，終于以確鑿的事實還原了這項發(fā)明的真相。

事實是，在1897年，費利克斯·霍夫曼的確第一次合成了構成阿司匹林的主要物質，但他是在他的上司——知名的化學家亞瑟·艾興格林的指導下，并且完全采用艾興格林提出的技術路線才獲得成功的。

而化學家亞瑟·艾興格林是一個猶太人。亞瑟·艾興格林的辛酸故事發(fā)生在1934年至1949年間。

1934年，費利克斯·霍夫曼宣稱是他本人發(fā)明了阿司匹林。當時的德國正處在納粹統(tǒng)治的黑暗時期，對猶太人的迫害已經愈演愈烈。在這種情況下，狂妄的納粹統(tǒng)治者根本不愿意承認阿司匹林的發(fā)明者有猶太人這個事實，于是便將錯就錯把發(fā)明家的桂冠戴到了費利克斯·霍夫曼的頭上，為他們的“大日耳曼民族優(yōu)越論”貼金。納粹統(tǒng)治者為了堵住亞瑟·艾興格林的嘴，還把他關進了集中營，進行迫害。第二次世界大戰(zhàn)結束后，在1949年前后，亞瑟·艾興格林又提出這個問題，但不久他就去世了。

后來的研究又發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸早在1853年法國化學家戈哈特(Charles Gerhardt)合成了不純的乙酰水楊酸，之后德國化學家克勞特(Karl J. Kraut)制得了更純的產品。但遺憾的是，他們都沒有發(fā)現(xiàn)它的醫(yī)學價值。

因此，可以說，阿司匹林是在人們用柳樹治病的經驗的基礎上，經過幾代科學家的共同努力才誕生并確立其治療作用的。

命運多舛

阿司匹林在1899年上市后就成為世界上最暢銷的藥物。拜耳公司也在世界各地包括美國設立阿司匹林的生產基地。但是1914年，一戰(zhàn)爆發(fā)，拜耳成為戰(zhàn)爭的受害者，在1919年德國的戰(zhàn)敗后，拜耳的海外資產(包括專利和商標)作為戰(zhàn)爭賠償，被勝利的同盟國，英國，法國，美國等獲得。斯特林藥業(yè)公司(Sterling Drug)以500萬美元的價格獲得了拜耳在美國和加拿大的資產，包括拜耳的名稱和著名商標的使用權。直到1994年，拜耳公司才從斯特林藥業(yè)公司的新主人SmithKline Bercham公司以10億美元的價格重新買回阿司匹林的產權?？梢哉f拜耳公司為在美國贖回自己的名稱和商標付出了天價。

中國市場

目前我國已獲批的原料藥及含有阿司匹林的制劑生產批準文號有1083個，劑型以膠囊和片劑為主，阿司匹林以物美價廉帶動市場，2016年阿司匹林制劑的樣本醫(yī)院銷售額為1.67億元，同比增長5%，估計總市場在10億元左右，市場占比的當然是拜耳，94%的市場份額，雖然國內很多生產企業(yè)，但是從銷售額來看，市場占比很小。