成為藥王后，K藥也沒有放慢奔跑的腳步。

       去年銷售額250億美元，同比增長19%；今年一季度銷售額達(dá)69.47億美元，同比繼續(xù)高增長24%。

       眾所周知，K藥的增長引擎持續(xù)保持強(qiáng)勁，適應(yīng)癥擴(kuò)充是核心原因。上市10年，其獲批的適應(yīng)癥達(dá)到了39個(gè)。

       而就在6月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了K藥與化療聯(lián)合治療原發(fā)性晚期獲復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌承認(rèn)成人患者。這也是K藥的第40個(gè)適應(yīng)癥。

       為了保持增長，讓即將到來的專利懸崖，盡可能平緩，默沙東近年來正全力開發(fā)K藥的潛力，不斷探索更多的領(lǐng)域。去年，默沙東研發(fā)投資更是達(dá)到300億美元，處于3期的臨床管線中，以開發(fā)K藥聯(lián)合療法為主。

       而按照默沙東的說法，目前有超過1600項(xiàng)試驗(yàn)研究K藥在各種癌癥和治療環(huán)境中的應(yīng)用。這意味著，接下來，K藥或許還會(huì)解鎖更多適應(yīng)癥。這不僅會(huì)為無數(shù)患者繼續(xù)帶去希望，也會(huì)為默沙東繼續(xù)增添動(dòng)力。

       回看K藥的王者之路，是在科學(xué)指引下不斷探索無人區(qū)，是靠無數(shù)臨床、金錢甚至失敗共同堆積而來的。某種程度上，藥王并沒有太多秘密可言，但同時(shí)，這恰恰正是對(duì)整個(gè)行業(yè)的啟示所在：

       唯有不斷創(chuàng)新，用臨床數(shù)據(jù)證明自己，才能在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地。

       因?yàn)?，?qū)動(dòng)創(chuàng)新藥世界增長的是人們永續(xù)的健康需求。

       第40個(gè)適應(yīng)癥

       PD-1市場(chǎng)之爭(zhēng)，核心在于獲批的適應(yīng)癥。

       盡管上市頭幾年，K藥的適應(yīng)癥布局遠(yuǎn)不及O藥。2016年，O藥已經(jīng)在黑色素瘤、頭頸癌、肺癌、腎癌等多個(gè)癌種領(lǐng)域獲批，而K藥僅在黑色素瘤和肺癌兩個(gè)領(lǐng)域獲批。

       臨床方面，O藥當(dāng)時(shí)有近20個(gè)臨床進(jìn)入三期階段，K藥則只有10個(gè)左右，并且大部分速度還要落后于O藥。

       但K藥憑借非小細(xì)胞癌（NSCLC）一線治療領(lǐng)域的勝利，完成了對(duì)O藥的逆襲。隨后，更是不斷拓展適應(yīng)癥，一步步鞏固自己的PD-1之王的地位。

       截至目前，K藥已在美國獲批40個(gè)適應(yīng)癥，如下圖K藥說明書所示，覆蓋黑色素瘤、肺癌、肝癌、頭頸癌等20個(gè)癌種，其中包括多個(gè)一線治療。

       圖片來源：氨基觀察

       最新獲批的子宮內(nèi)膜癌適應(yīng)癥，是K藥在子宮內(nèi)膜癌領(lǐng)域獲批的第三個(gè)適應(yīng)癥。按照默沙東的說法，這也是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)與化療聯(lián)合治療原發(fā)性晚期獲復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成人患者的PD-1療法，無論錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)如何。所謂錯(cuò)配修復(fù)是指在含有錯(cuò)配堿基的DNA分子中，使核苷酸序列恢復(fù)正常的修復(fù)方式，是子宮內(nèi)膜癌的臨床常用檢測(cè)標(biāo)志物之一。

       此次批準(zhǔn)主要基于一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-868/NRG-GY018）結(jié)果，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），不管是錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）還是錯(cuò)配修復(fù)完善（pMMR）人群接受K藥在聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療后與安慰劑相比能顯著提高患者PFS。

       具體來說，在dMMR隊(duì)列中，K藥聯(lián)合療法組未達(dá)到中位PFS，安慰劑組的中位PFS為6.5個(gè)月；而在pMMR隊(duì)列中，K藥聯(lián)合療法組的中位PFS為11.1個(gè)月，安慰劑組為8.5個(gè)月，兩者具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

       默沙東表示，子宮內(nèi)膜癌現(xiàn)在是美國最常見的婦科癌癥，預(yù)計(jì)到2024年，該疾病的死亡人數(shù)將超過卵巢癌的死亡人。而與許多其他實(shí)體瘤不同，過去4年，患有子宮內(nèi)膜癌的女性生存率沒有改善。

       當(dāng)前，其標(biāo)準(zhǔn)一線化療是紫杉醇加卡鉑，而K藥聯(lián)合化療的最新表現(xiàn)，意味著患者面臨著一種新的一線治療選擇。

       整體來看，10年時(shí)間，40個(gè)適應(yīng)癥，平均一年4個(gè)適應(yīng)癥，K藥不可謂不高產(chǎn)。其中，2017年至2020年，每年獲批的適應(yīng)癥均為6個(gè)，2021年獲批的適應(yīng)癥更是達(dá)到8個(gè)。

       臨床適應(yīng)癥研發(fā)速度和廣度，支撐起K藥這10年的增長。而不斷開拓聯(lián)合療法、深入早期適應(yīng)癥領(lǐng)域，尋找新的增量，更是讓K藥在基數(shù)不低的情況下，依然相當(dāng)能打。

       保持高增長

       肺癌，是K藥的大本營。

       正如前文所說，2016年K藥靠NSCLC一線治療領(lǐng)域的勝利，讓其完成了對(duì)O藥的逆襲，從此開啟一路飆漲。

       2018年，K藥銷售額正式反超O藥，K藥銷售額71.71億美元，而O藥僅有67.35億美元。K藥的強(qiáng)勁增長，正是由肺癌領(lǐng)域貢獻(xiàn)，當(dāng)年肺癌領(lǐng)域的收入占比在70%左右。

       圖片來源：氨基觀察

       過去幾年，K藥的強(qiáng)勁增長也主要由NSCLC這一適應(yīng)癥貢獻(xiàn)。其銷售額邁過150億美元大關(guān)后，依舊連年保持著16%左右的增長；今年一季度銷售額接近70億美元，增速則達(dá)到24%。顯然，其增長“引擎”早已不局限于NSCLC。

       自2021年開始，輔助/新輔助治療的相關(guān)適應(yīng)癥，開始成為K藥的新增長引擎。根據(jù)2022年報(bào)電話會(huì)，K藥在美國的增長，主要受益于三陰性乳腺癌、腎癌、黑色素瘤等癌癥的輔助/新輔助治療，其次才是NSCLC；而在美國之外的市場(chǎng)，K藥的增長主要引擎雖然還是NSCLC，但乳腺癌、腎癌的輔助/新輔助治療也在強(qiáng)勢(shì)補(bǔ)位。

       到了今年一季度，根據(jù)默沙東的說法，K藥的強(qiáng)勢(shì)增長主要得益于早期適應(yīng)癥及轉(zhuǎn)移適應(yīng)癥的持續(xù)強(qiáng)勁需求。

       具體來說，K藥在美國的增長主要得益于NSCLC的輔助/新輔助治療，以及晚期尿路上皮癌適應(yīng)癥；而在美國之外的市場(chǎng)，K藥的增長主要得益于三陰性乳腺癌、腎癌的輔助/新輔助治療，以及轉(zhuǎn)移適應(yīng)癥的需求。

       要知道，去年FDA才批準(zhǔn)K藥與含鉑化療聯(lián)用作為手術(shù)前新輔助治療，并在手術(shù)后單藥作為輔助治療，用于治療可切除NSCLC的患者。這意味著該適應(yīng)癥獲批上市后，開局很強(qiáng)勁。

       事實(shí)上，輔助/新輔助治療的腫瘤適應(yīng)癥早已成為PD-1的新戰(zhàn)場(chǎng)，不止是默沙東，國內(nèi)外藥企均在布局。

       所謂新輔助治療，是指在手術(shù)切除腫瘤前，先使用化療、放療、靶向治療等方法對(duì)患者進(jìn)行治療；而輔助治療則是在手術(shù)后，對(duì)患者進(jìn)行治療清除潛在的微小腫瘤細(xì)胞。

       對(duì)于患者來說，輔助/新輔助治療是影響生存周期的關(guān)鍵；對(duì)于藥企來說，在給患者帶來更好治療效果的同時(shí)，也能打開更大的市場(chǎng)空間。因?yàn)?，這一領(lǐng)域的目標(biāo)群體主要是2/3期腫瘤患者。不管是美國還是中國，新確診的患者，2/3期腫瘤患者比例占絕大多數(shù)。

       沒有藥企不期待這個(gè)市場(chǎng)，而這也正在成為K藥新的增長動(dòng)力。

       K藥10年啟示

       為了緩解專利懸崖的壓力，K藥在早期腫瘤的免疫藥物布局已相當(dāng)廣泛，覆蓋常見的肺癌、肝癌、乳腺癌等。此前，默沙東曾預(yù)計(jì)到2028年，約40%的獲批適應(yīng)癥為輔助/新輔助治療，銷售額占比能達(dá)到30%。

       無論預(yù)測(cè)能否實(shí)現(xiàn)，不斷擴(kuò)充K藥適應(yīng)癥，尋找持續(xù)的增長動(dòng)力，都是默沙東必須要做的事情。

       根據(jù)美國clinicaltrials網(wǎng)站披露的信息，與K藥相關(guān)的臨床，尚未開始患者招募（137）及正在進(jìn)行患者招募的臨床數(shù)量（836）達(dá)到973個(gè)。

       更進(jìn)一步來看，截至2023年末，默沙東處于3期臨床的腫瘤管線共14款，其中，仍是以開發(fā)K藥聯(lián)合療法為主，占比超過40%。這意味著，接下來，K藥或許還會(huì)解鎖更多適應(yīng)癥。

       圖片來源：氨基觀察

       K藥的高增長，與默沙東在臨床層面布局的深度、廣度密切相關(guān)，尤其是數(shù)量。按照默沙東的說法，目前有超過1600項(xiàng)試驗(yàn)研究K藥在各種癌癥和治療環(huán)境中的應(yīng)用，包括與ADC、溶瘤病毒療法、mRNA癌癥疫苗等不同新分子聯(lián)合使用。

       這不難理解，畢竟在臨床拓展中，K藥也不總是成功，如其在前列腺癌領(lǐng)域的多次失敗，以及可樂組合的接連受挫。K藥今日之成功及40個(gè)適應(yīng)癥背后，是靠無數(shù)臨床、金錢甚至失敗共同堆積而來的。

       相比數(shù)量，更重要的還在于臨床策略。事實(shí)上，在K藥的研發(fā)過程中，不乏創(chuàng)新且意義重大的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

       K藥的臨床開端是KEYNOTE-001，正常情況下，臨床一期試驗(yàn)規(guī)模僅有數(shù)十人，而KEYNOTE-001在黑色素瘤臨床一期規(guī)模超1000人，并憑此結(jié)果獲批上市。與傳統(tǒng)按順序的臨床研究設(shè)計(jì)方法截然不同，這也成為了加速藥物開發(fā)進(jìn)程的范例。

       KEYNOTE-024則是K藥徹底逆襲的起點(diǎn)，其基于001探索K藥在NSCLC一線單藥在PD-1≥50%的PFS獲益，并獲得先機(jī)；隨后KEYNOTE042，進(jìn)一步確認(rèn)了K藥在PD-1≥1%的OS獲益。

       而在NSCLC一線聯(lián)合治療上，KEYNOTE-021創(chuàng)新性的1/1期設(shè)計(jì)使得K藥在2017年獲得FDA的加速批準(zhǔn)；隨后KEYNOTE-189和KEYNOTE-407分別驗(yàn)證了K藥在轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者和轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的療效。

       不同于001的不走尋常路，在藥物研發(fā)的不同階段，上述試驗(yàn)步步為營，以不同的終點(diǎn)人群/設(shè)計(jì)選擇，奠定了K藥在NSCLC領(lǐng)域的成功和領(lǐng)先地位。

       而在早期適應(yīng)癥領(lǐng)域，K藥也希望通過洞悉臨床需求及出色的臨床能力，確立自己的優(yōu)勢(shì)。比如其在NSCLC圍手術(shù)期治療領(lǐng)域，并非最先獲批的，卻有可能后發(fā)先至。KEYNOTE-671的臨床設(shè)計(jì)，是在手術(shù)前及手術(shù)后均給予K藥聯(lián)合療法，借此觀察患者的臨床獲益情況。在與O藥等非頭對(duì)頭臨床數(shù)據(jù)對(duì)比中，K藥的表現(xiàn)，具有一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

       顯然，與40個(gè)適應(yīng)癥相比，更值得關(guān)注的是，這些適應(yīng)癥背后的故事和啟示。

       在整個(gè)適應(yīng)癥的開發(fā)過程中，效率與策略的正確與否，最終決定一個(gè)藥品的上市進(jìn)度與最終商業(yè)價(jià)值的大小。當(dāng)然，效率與策略能否帶來商業(yè)價(jià)值的根本還在于治療效果。

       從這個(gè)角度來說，藥王并沒有太多秘密可言。但同時(shí)，這恰恰正是其對(duì)整個(gè)行業(yè)的啟示所在：

       唯有不斷創(chuàng)新，用臨床數(shù)據(jù)證明自己，才能在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地。