2024年Q2財報顯示出了腫瘤學與免疫學產(chǎn)品的一個巨大差異，而且是趨勢越來越明顯的差異，即腫瘤學超級重磅藥物基本上是小分子與單抗藥物平分秋色的局面，而免疫學則基本上成為了單抗和蛋白的天下。

       1. 腫瘤學與免疫學重磅藥物模態(tài)分化

       2024年第二季度銷售額前十名的腫瘤學產(chǎn)品見表1。Keytruda仍然無可撼動地雄霸著銷售榜首的位置。腫瘤學產(chǎn)品前十名中出現(xiàn)了六款小分子藥物的身影，剩下的四個名額被單抗藥物瓜分（圖1）。從銷售額的層面來看，得益于Keytruda優(yōu)秀的表現(xiàn)，前十名中的單抗類腫瘤學藥物的銷售額達到136.9億美元，占據(jù)62%份額，六款小分子腫瘤學藥物的銷售總額為84.6億美元，占比38%（圖2）。

       表1. 2024年Q2銷售額排名前十的腫瘤學產(chǎn)品

       圖1. 2024 Q2腫瘤學Top10藥物模態(tài)數(shù)量圖。

       圖2. 2024 Q2腫瘤學Top10藥物模態(tài)銷售額。

       與腫瘤學小分子和單抗藥物幾乎平分秋色形成鮮明對比的是，2024年Q2免疫學Top10的隊列幾乎完全是單抗和蛋白“溥天之下，莫非王土”的局面（表2）。銷售額排名前十的免疫學藥物中有7款為單抗類藥物，2款為融合蛋白，只有一款小分子藥物躋身該榜單（圖3），即艾伯維的新貴Rinvoq（Upadacitinib）。這款Janus 激酶小分子抑制劑藥物2019年8月才獲得FDA的批準，如今已經(jīng)打進免疫類藥物銷售額的前十名。在2024年第二季度收獲了14.3億美元的銷售收入，而且同比增長高達56%，表現(xiàn)非常強勁。然而Rinvoq在免疫類產(chǎn)品中只是一個孤例，即便我們把榜單擴大到15名，Rinvoq依然是唯一一款小分子免疫藥物，因為11至15名均為單抗類藥物（Tremfya（強生，9.1億美元）、Taltz（禮來，8.2億美元）、Actemra（羅氏，7.4億美元）、Nucala（GSK，6.1億美元）、Simponi（強生， 5.4億美元））。

       從銷售額的角度來看，作為孤例的小分子藥物Rinvoq的銷售額僅占前十名總額的7%，而蛋白與單抗則分別占據(jù)了11%和82%的份額，對小分子免疫藥物形成了壓倒性的優(yōu)勢。

       表2. 2024年Q2銷售額排名前十的免疫學產(chǎn)品

       圖3. 2024 Q2免疫學Top10藥物模態(tài)數(shù)量圖。

       圖4. 2024 Q2腫瘤學Top10藥物模態(tài)銷售額。

       2. 腫瘤學與免疫學藥物重磅藥物組成成分

       小分子和單抗的陣營都可能孕育出免疫學和腫瘤學重磅藥物。

       腫瘤學重磅藥物

       ● 小分子藥物：通常是激酶抑制劑，針對癌細胞生存和增殖所必需的特定突變或通路。例如諾華的imatinib (Gleevec) 和基因泰克的erlotinib (Tarceva)。

       ● 單抗：這些藥物針對癌細胞上的特定抗原。例如默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo。

       ● ADCs：小分子藥物和單抗結(jié)合的產(chǎn)物，將單抗與細胞毒性藥物結(jié)合，提供靶向化療。例如基因泰克的ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)。

       ● CAR-T細胞療法：涉及修改患者的T細胞，使其能夠更好地識別和攻擊癌細胞。例如Kite Pharma的Yescarta (axicabtagene ciloleucel)。

       免疫學重磅藥物

       ● 單抗：常用于中和參與自身免疫反應的特定細胞因子或細胞表面蛋白，例如艾伯維的Humira (adalimumab)。

       ● 融合蛋白：工程化的蛋白質(zhì)，通過模仿天然抑制劑來抑制免疫反應，例如安進/輝瑞的etanercept (Enbrel)。

       ● 小分子藥物：這些藥物包括干擾免疫反應信號通路的JAK抑制劑，例如輝瑞的tofacitinib (Xeljanz)。

       3. 腫瘤學與免疫學重磅藥物模態(tài)組成何以出現(xiàn)分化

       腫瘤學和免疫學領(lǐng)域的重磅藥物在治療的模式上往往有所不同，這是由于它們所針對的疾病性質(zhì)和所需的作用機制不同所致。他們的主要差異表現(xiàn)在以下幾個方面：

       ? 靶點特異性：腫瘤學藥物通常針對癌細胞特有的突變或蛋白質(zhì)，而免疫學藥物則針對免疫系統(tǒng)的成分以調(diào)節(jié)其活性。

       ? 作用機制：腫瘤治療可能涉及直接的細胞毒性作用或通過免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)來攻擊癌細胞，而免疫學治療主要集中在減少不適當?shù)拿庖叻磻?/p>

       ? 治療目標：在腫瘤學中，目標通常是消除癌細胞或顯著減少腫瘤負擔。而在免疫學中，目標是控制或防止自身免疫和炎癥反應。

       這些差異反映了癌癥與自身免疫疾病的基本病理生理學差異，以及有效管理這些疾病所需的治療策略。

       免疫學與腫瘤學中單克隆抗體和小分子藥物的應用差異可以歸因于與疾病性質(zhì)、所需作用機制以及治療目標相關(guān)的多種因素。

       免疫學重磅藥物

       ● 靶向特異性和調(diào)節(jié)

       ? 精確性： 單克隆抗體具有高度的特異性，能夠精確靶向并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定成分，如細胞因子或細胞表面受體。在治療自身免疫性疾病時，這種精確性尤為重要，因為目標是減弱過度活躍的免疫反應，而不廣泛抑制免疫系統(tǒng)。

       ? 長半衰期： 單克隆抗體通常具有較長的半衰期，這對于需要持續(xù)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的慢性疾病治療非常有利。例如，adalimumab（Humira）和infliximab（Remicade）等藥物通過靶向TNF-alpha來減少自身免疫疾病中的炎癥反應。

       ● 作用機制

      ? 阻斷特定通路：單抗可以阻斷與疾病病理相關(guān)的特定免疫通路。例如，通過靶向IL-4受體α，單抗可以有效減少哮喘和特應性皮炎等疾病中的炎癥反應。

      ? 免疫調(diào)節(jié)：單抗可以調(diào)節(jié)免疫檢查點或其他調(diào)節(jié)通路，以恢復免疫系統(tǒng)的平衡，如靶向IL-8或OX40受體的藥物。

       腫瘤學重磅藥物

       ● 多樣化的機制和靶點

      ? 廣泛的靶點范圍：小分子藥物可以靶向多種細胞內(nèi)通路和蛋白質(zhì)，包括參與細胞增殖、凋亡和DNA修復的那些。這種多樣性在腫瘤學中至關(guān)重要，因為癌細胞通常具有多種突變和失調(diào)的通路。

      ? 口服生物利用度：許多小分子藥物可以口服給藥，這相比于單克隆抗體需要的注射給藥更加方便。這可以提高患者的依從性和生活質(zhì)量。

       ● 快速作用和代謝

      ? 快速起效：小分子藥物通常具有較快的起效時間，這在快速進展的癌癥中至關(guān)重要。例如，酪氨酸激酶抑制劑如imatinib（Gleevec）可以迅速抑制致癌激酶的活性。

      ? 代謝靈活性：小分子藥物代謝和排泄更快，便于劑量調(diào)整和副作用管理。

       ● 組合療法：

      ? 協(xié)同作用：小分子藥物經(jīng)常與其他療法（包括單克隆抗體和化療）聯(lián)合使用，以實現(xiàn)協(xié)同效果。例如，將小分子抑制劑與免疫檢查點抑制劑結(jié)合，可以增強抗腫瘤反應。

       總的來說，單抗的精確性、特異性和持續(xù)作用使其在調(diào)節(jié)自身免疫疾病的免疫系統(tǒng)中表現(xiàn)出色。小分子藥物的多樣性、快速作用以及能夠靶向廣泛細胞內(nèi)通路的特性，使其在癌癥治療中至關(guān)重要。這種差異反映了自身免疫疾病與癌癥之間不同的治療需求和生物學復雜性，推動了免疫學中優(yōu)先使用單克隆抗體，而腫瘤學中則偏好小分子藥物。

       4. 小分子藥物在免疫療法開發(fā)中是否成為明日黃花

       免疫學領(lǐng)域的趨勢確實顯示出單抗和其他生物制劑在逐漸取代小分子藥物。這一變化可以歸因于以下幾個因素：

       ● 療效和特異性：

       前文提到，單抗體具有高度的特異性，能夠精確靶向并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定成分，這種屬性在治療自身免疫性疾病時尤為重要。

       ● 生物類似藥的競爭

       生物類似藥的推出表明單抗市場非常強勁。新上市的生物類似藥不僅將奪取品牌生物制劑的市場份額，其相對低廉的價格也同樣可能侵蝕小分子免疫藥物的銷售額。

       ● 新批準和新適應癥

       像賽諾菲的Dupixent這樣的單抗持續(xù)獲得FDA批準用于額外的適應癥，進一步鞏固了這些單抗藥物的市場地位。

       ● 開發(fā)商投資意愿

       制藥公司正在大力投資于生物制劑的開發(fā)和商業(yè)化，因為這些藥物具有高效性并能夠獲得高定價。公司將其研發(fā)管線重點放在生物制劑上，這些藥物有望帶來高回報并享有更長的價格決定期。

       ● 小分子藥物的挑戰(zhàn)

      ? 免疫調(diào)節(jié)的復雜性： 免疫調(diào)節(jié)的復雜性通常需要生物制劑所具備的高特異性和定制化作用，而小分子藥物可能無法如此有效地實現(xiàn)這些功能。

      ? 法規(guī)和開發(fā)難題： 開發(fā)能夠安全有效地調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)且無脫靶效應或毒性的小分子藥物極具挑戰(zhàn)性，這導致生物制劑在這一治療領(lǐng)域中更受青睞。

       盡管小分子藥物將在免疫學領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)揮作用，尤其是在口服給藥和快速起效具有優(yōu)勢的領(lǐng)域，但趨勢表明單抗和其他生物制劑將在免疫學的重磅藥物市場中占據(jù)主導地位。生物制劑的精確性、高效性以及有利的市場動態(tài)正推動這一轉(zhuǎn)變，使得小分子藥物在免疫學領(lǐng)域的重磅藥物中變得越來越罕見。

       雖然生物制劑主導免疫學重磅藥物已經(jīng)成為了不爭的事實，但小分子藥物似乎并沒有成為徹底的明日黃花。它們的內(nèi)在優(yōu)勢仍然可以使小分子藥物成為免疫學領(lǐng)域的重要組成，就像Rinvoq的表現(xiàn)那樣。小分子藥物持續(xù)優(yōu)勢可以表現(xiàn)在以下幾個方面：

      ? 口服生物利用度： 小分子藥物通?？梢钥诜o藥，具有更高的患者便利性和依從性。這在慢性病和需要長期治療的疾病中尤為重要。

      ? 細胞內(nèi)靶點： 小分子藥物能夠進入細胞內(nèi)部，靶向細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和信號通路。

      ? 快速起效和靈活性： 小分子藥物通常具有快速的起效時間，并且由于其代謝和排泄速度較快，可以更靈活地調(diào)整劑量，這在治療某些急性或快速進展的疾病時尤其有用。

      ? 開發(fā)成本和時間： 相比于生物制劑，小分子藥物的開發(fā)成本和時間通常較低。生物制劑的開發(fā)往往涉及復雜的生物工程和生產(chǎn)過程，而小分子藥物的合成更為直接，允許更快的藥物開發(fā)周期。

       盡管生物制劑目前在免疫療法中占據(jù)主導地位，但小分子藥物仍然在不斷創(chuàng)新，探索新的治療途徑。例如，小分子免疫調(diào)節(jié)劑正在研究中，試圖通過調(diào)節(jié)特定的免疫信號通路來增強或抑制免疫反應。這類藥物可能在未來的免疫療法中發(fā)揮更大的作用。

       此外，小分子藥物與生物制劑的組合療法正在成為一種有前途的策略。這種組合可以充分利用兩類藥物的優(yōu)勢，例如，通過小分子藥物快速靶向細胞內(nèi)通路，同時使用生物制劑調(diào)節(jié)特定的免疫反應，從而實現(xiàn)更為全面的治療效果。

       5. 小分子藥物在腫瘤學產(chǎn)品開發(fā)中的未來

       盡管單抗和細胞療法等生物制劑在癌癥治療中日益突出，小分子藥物在腫瘤學領(lǐng)域的前景依然廣闊。這是由小分子腫瘤學藥物內(nèi)在的優(yōu)勢所決定的：

       ● 靶向細胞內(nèi)通路

       小分子藥物能夠穿透細胞膜，靶向細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和通路，而這些是較大的生物制劑往往無法接觸到的。這種能力對于抑制激酶、轉(zhuǎn)錄因子以及其他與癌細胞增殖和生存有關(guān)的細胞內(nèi)靶點至關(guān)重要。

       ● 口服給藥

       許多小分子藥物可以制成口服劑型，相較于可注射的生物制劑，提供了更大的便利性，并提高了患者的依從性。這對需要長期治療的慢性癌癥尤其有利。

       ● 快速開發(fā)和審批

       與生物制劑相比，小分子藥物的開發(fā)和監(jiān)管審批過程通常更快，因為生物制劑通常需要更復雜的生產(chǎn)和驗證過程。這可以加速新療法的上市。

       ● 精準醫(yī)療

       基因組學和分子生物學的進步正在推動小分子藥物的發(fā)展，這些藥物可以靶向癌細胞中的特定基因突變和分子異常。

       ● 組合療法

       小分子藥物越來越多地與其他治療方法結(jié)合使用，包括免疫療法和傳統(tǒng)化療，以增強療效并克服耐藥性。例如，將小分子抑制劑與免疫檢查點抑制劑結(jié)合使用，可以改善抗腫瘤反應。

       ● 下一代抑制劑

       針對以前被認為是“不可藥物化”蛋白質(zhì)（如KRAS）的下一代小分子抑制劑的開發(fā)是一個重要的研究領(lǐng)域。小分子藥物在共價抑制劑、分子膠和PROTACs等領(lǐng)域的開發(fā)為小分子腫瘤學產(chǎn)品開拓了嶄新的天地。

       ● 表觀遺傳調(diào)節(jié)劑

       小分子藥物能夠調(diào)節(jié)表觀遺傳調(diào)控因子，如組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，正在探索其逆轉(zhuǎn)癌細胞中異?；虮磉_模式的潛力。

       小分子藥物在腫瘤學中的未來前景光明，這得益于其獨特的優(yōu)勢、持續(xù)的創(chuàng)新以及癌癥治療領(lǐng)域不斷演變的格局。盡管生物制劑和其他先進療法將繼續(xù)發(fā)揮重要作用，但小分子藥物仍將是腫瘤治療武器庫中的關(guān)鍵組成部分，為各種癌癥提供靶向性、便利性和有效的治療選擇。

       6. 展望

       展望未來，小分子藥物和單克隆抗體在腫瘤學與免疫學中的應用將繼續(xù)朝著高度專業(yè)化和分化的方向發(fā)展。小分子藥物在腫瘤學中的角色將更加集中于精準靶向特定基因突變和信號通路，尤其是在癌癥中難以利用大分子藥物直接靶向的細胞內(nèi)過程。這類藥物在克服耐藥性和開發(fā)組合療法方面也將發(fā)揮更大的作用，進一步推動個性化癌癥治療的發(fā)展。

       與此同時，單克隆抗體在免疫學領(lǐng)域的主導地位將進一步鞏固和擴展。未來，單抗藥物將更加多樣化和復雜化，如雙特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物，將繼續(xù)優(yōu)化其在自身免疫病和炎癥性疾病中的應用。由于單抗能夠精確調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定成分，它們在治療復雜免疫紊亂方面的潛力將不斷擴大。此外，基于單抗的創(chuàng)新療法，如融合蛋白和新型免疫調(diào)節(jié)劑，也將在免疫學中占據(jù)更重要的地位。

       隨著這兩類藥物在各自領(lǐng)域內(nèi)的持續(xù)發(fā)展，腫瘤學和免疫學中的治療方法將更加個性化和精準。未來的治療策略可能會越來越依賴于這種模式的分化趨勢，通過結(jié)合小分子藥物和單克隆抗體的優(yōu)勢來開發(fā)更為有效和耐受性更好的聯(lián)合治療方案，從而為患者提供更全面的治療選擇。

       Ref.

       Regeneron Reports Second Quarter 2024 Financial and Operating Results. Regeneron Press Release. 01. 08. 2024.

       AbbVie Reports Second-Quarter 2024 Financial Results. AbbVie Press Release. Retrieved on 31. 08. 2024.

       Takeda Earnings Call Analysis. Takeda Press Release. Retrieved on 31. 08. 2024.

       Bristol Myers Squibb Reports Second Quarter Financial Results for 2024. BMS Press Release. 26. 07. 2024.

       Top 15 Immunology Medicines by Q2 2024 Sales. Maven Bio. 29. 08. 2024.

       Hopkins, C. Keytruda Sales Climb 16 Percent in Q2 as Merck Pursues New Oncology Candidates. Precision Medicine Online. 30. 07. 2024.

       Gil, B. Johnson & Johnson's cancer drug Darzalex could replace Stelara as its best-seller. Quartz. 17. 07. 2024.

       AstraZeneca H1 and Q2 Results. AZ Press Release. 25. 07. 2024.

       Bristol Myers Squibb Reports Second Quarter Financial Results for 2024. BMS Press Release. 26. 07. 2024.

       Pfizer Reports Strong Second-Quarter 2024 Results And Raises 2024 Guidance. Pfizer Press Release. 30. 07. 2024.

       Johnson & Johnson reports Q2 2024 results. J&J Press Release. 17. 07. 2024.

       AbbVie Reports Second-Quarter 2024 Financial Results. AbbVie Press Release. 25. 07. 2024.