在剛剛結(jié)束的2024年美國(guó)眼科學(xué)會(huì)（AAO）年會(huì)上，信達(dá)生物公布了其重組人血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）-抗體-人補(bǔ)體受體1 (CR1) 融合蛋白Efdamrofusp alfa（IBI302）在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）的臨床II期數(shù)據(jù)，引起眾多參會(huì)者關(guān)注。

       IBI302在II期研究中展現(xiàn)出了積極的治療效果，并且展現(xiàn)了長(zhǎng)間隔的給藥潛力。在nAMD治療領(lǐng)域，VEGF藥物已成為重要治療手段，但存在藥物頻繁注射的問(wèn)題，此次IBI302展現(xiàn)出的長(zhǎng)間隔給藥潛力，或?qū)?duì)眼科VEGF賽道帶來(lái)新的競(jìng)爭(zhēng)格局。

       差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，助力IBI302出圈

       IBI302是信達(dá)生物在2012年自圓祥生命科技（前稱(chēng)：ProtevoBio）引進(jìn)的一款同時(shí)靶向VEGFR和CR1的雙特異性融合蛋白。其N(xiāo)端為VEGF結(jié)合域，能夠與VEGF家族結(jié)合阻斷VEGF介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而抑制血管新生，降低血管滲透性；C端為補(bǔ)體結(jié)合域，能夠通過(guò)特異性結(jié)合C3b和C4b，抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑和旁路途經(jīng)的激活，減輕補(bǔ)體活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。IBI302潛在通過(guò)同時(shí)抑制VEGF介導(dǎo)的新生血管生成和補(bǔ)體活化通路，發(fā)揮治療作用。

       本次公布的IBI302在nAMD受試者中的II期臨床研究中，132例受試者以1:1:1隨機(jī)分配至IBI302 6.4 mg組、IBI302 8.0mg組、阿柏西普2.0mg組。研究結(jié)果顯示：第40周時(shí)，IBI302 6.4 mg組與8.0 mg組研究眼最 佳矯正視力（BCVA）改善情況非劣效于對(duì)照組：第40周時(shí)，IBI302 6.4 mg組、IBI302 8.0 mg組、阿柏西普 2.0 mg組BCVA較基線變化均值分別為+10.5、+11.0、+9.8個(gè)ETDRS字母數(shù)。在解剖學(xué)療效終點(diǎn)上，第40周時(shí)，IBI302 6.4 mg組與8.0 mg組中央視網(wǎng)膜厚度（CST）較基線改善的均值分別為-163.19 μm、-184.46 μm，阿柏西普 2.0 mg組為-108.23 μm。

       臨床試驗(yàn)中最值得一提的是，觀察到了IBI302長(zhǎng)間隔給藥的潛能：IBI302 6.4mg組與8.0mg組維持Q12W（每12周1次）給藥間隔的受試者比例分別為81%、88%?；谶@一結(jié)果，在III期臨床研究（STAR）增加了IBI302維持Q16W給藥間隔的治療隊(duì)列。

       眼科VEGF賽道，長(zhǎng)效產(chǎn)品研發(fā)是趨勢(shì)

       年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是世界三大常見(jiàn)的致盲因素之一，堪稱(chēng)老年人的“視力殺手”。據(jù)《中國(guó)年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診療指南(2023年)》顯示，2040年全球AMD患者數(shù)量預(yù)計(jì)將達(dá)到2.88億例。

       AMD進(jìn)展到晚期稱(chēng)為nAMD，病理表現(xiàn)為新生和異常的血管在黃斑下不受控制地生長(zhǎng)，能使人在短時(shí)間內(nèi)視力迅速下降、視物變形，造成快速和嚴(yán)重的視力喪失。

       nAMD的成因主要是視網(wǎng)膜色素上皮層下面產(chǎn)生異常的脈絡(luò)膜新生血管，作為不成熟的毛細(xì)血管，它們可導(dǎo)致黃斑區(qū)出現(xiàn)滲漏、出血、脂質(zhì)沉積等。當(dāng)前臨床上針對(duì)nAMD的標(biāo)準(zhǔn)療法是眼球玻璃體內(nèi)注射抗VEGF抑制劑。

       目前，全球已獲批用于治療nAMD的抗VEGF藥物共有5款：羅氏/諾華的雷珠單抗（Lucentis）；諾華的布西珠單抗（Beovu）、再生元/拜耳的阿柏西普（Eylea）；康弘藥業(yè)的康柏西普（Langmu）和羅氏的法瑞西單抗（Vabysmo）。

       這些藥物主要通過(guò)玻璃體腔注射，其中除了法瑞西單抗外，其余四款均為單靶點(diǎn)VEGF藥物。對(duì)于單靶點(diǎn)VEGF藥物來(lái)說(shuō)，由于半衰期短，通常需要多次進(jìn)行玻璃體腔注射，才能達(dá)到治療目的。一般來(lái)說(shuō)，患者每1-2個(gè)月就要進(jìn)行復(fù)查和注射，這不僅導(dǎo)致依從性差，還容易增加眼內(nèi)炎癥等風(fēng)險(xiǎn)。因此，延長(zhǎng)藥物注射間隔的長(zhǎng)效療法是未來(lái)的方向。

       這一趨勢(shì)在法瑞西單抗已得到驗(yàn)證。法瑞西單抗是一款雙特異性抗體，可同時(shí)阻斷兩條致病關(guān)鍵通路——血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A，這兩種通路都能破壞血管的穩(wěn)定性，使血管發(fā)生滲漏，增加炎癥的發(fā)生。同時(shí)靶向這兩條通路可以起到一定的互補(bǔ)作用，因此法瑞西單抗可在原有抑制新生血管生成的基礎(chǔ)上同時(shí)提高血管穩(wěn)定性，降低血管異常滲漏。

       更重要的是，法瑞西單抗只需每4個(gè)月注射一次，每年僅需注射3次。憑借便捷的給藥方式，法瑞西單抗后來(lái)居上。 2023年，其年銷(xiāo)售額達(dá)到26億美元，2024上半年銷(xiāo)售收入幾近翻倍，達(dá)到20.27億美元（+93%）。

       長(zhǎng)效產(chǎn)品，各顯神通

       為了降低抗VEGF藥物的給藥頻次，藥企從多個(gè)方面努力：開(kāi)發(fā)雙抗產(chǎn)品、利用新型遞送系統(tǒng)、開(kāi)發(fā)基因療法等。

       在雙抗領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)除信達(dá)外，榮昌生物的RC28進(jìn)度靠前。RC28是榮昌生物開(kāi)發(fā)的一款VEGF/FGF雙靶標(biāo)融合蛋白藥物，目前處于III期臨床研究。在治療nAMD的初步研究結(jié)果顯示，RC28（0.5mg~2.0mg）表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性，試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件大多為輕度或中度。第48周時(shí)，RC28注射液0.5、1.0和2.0mg組的BCVA和黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度均能得到明顯改善。

       在新型遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)方面，EyePoint Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)了針對(duì)nAMD的長(zhǎng)效產(chǎn)品EYP-1901，其是伏羅尼布的長(zhǎng)效版本。伏羅尼布是國(guó)內(nèi)貝達(dá)藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一款（VEGFR）/ 血小板衍化生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）抑制劑，可間歇地抑制VEGFR/PDGFR，實(shí)現(xiàn)抑制血管生成作用。

       EYP-1901的活性成分即為伏羅尼布，公司通過(guò)EyePoint緩釋系統(tǒng)Durasert，可實(shí)現(xiàn)EYP-1901在玻璃體內(nèi)至少6個(gè)月釋放。臨床數(shù)據(jù)顯示，相比對(duì)照組（阿柏西普），EYP-1901在BCVA上達(dá)到了非劣效性，2mg和3mg EYP-1901劑量組分別僅比對(duì)照組差-0.3和-0.4個(gè)字母。次要終點(diǎn)方面，2mg和3mg?EYP-1901劑量組分別減少了89％和85％的治療負(fù)擔(dān)，分別有65％和64％的患者在六個(gè)月內(nèi)無(wú)需接受任何補(bǔ)充治療。

       在基因療法方面，國(guó)內(nèi)眼科龍頭康弘藥業(yè)開(kāi)發(fā)的新一代nAMD基因治療藥物KH631，是國(guó)內(nèi)首 個(gè)用于治療nAMD的基因治療產(chǎn)品。目前已完成國(guó)內(nèi)和美國(guó)Ⅰ期臨床試驗(yàn)首例給藥。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，KH631可顯著降低患者抗VEGF藥物的注射頻次、未出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

       隨著人口老齡化的增加，眼科市場(chǎng)將是一塊流淌著奶與蜜之地。在這塊肥沃的土地上，只有真正瞄準(zhǔn)臨床需求者，才能立于不敗之地?，F(xiàn)在，靶向VEGF眼科藥物的長(zhǎng)效時(shí)代已來(lái)臨。

       參考來(lái)源：

       1.信達(dá)AAO年會(huì)報(bào)告

       2.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-10-2.

       3.Lu Y, Yu X, Chen Y, et al. Safety and Efficacy of Multiple Escalating Doses of RC28-E for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Phase 1b Trial. Ophthalmol Ther. Published online July 20, 2024. doi:10.1007/s40123-024-00994-z.