在抗腫瘤藥物的璀璨星空中，利妥昔單抗無(wú)疑是那顆最為奪目的星辰之一。近期，國(guó)家藥典委員會(huì)正征求關(guān)于《利妥昔單抗注射液國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)草案》的公示意見，此舉標(biāo)志著利妥昔單抗注射液的質(zhì)量與安全標(biāo)準(zhǔn)即將迎來(lái)國(guó)家級(jí)別的權(quán)威規(guī)范，對(duì)于確保該藥品在臨床應(yīng)用中的療效與安全性具有重要意義。
作為生物科技領(lǐng)域的“B細(xì)胞克星”與“抗癌精準(zhǔn)狙擊手”，利妥昔單抗不僅開創(chuàng)了全球首個(gè)抗腫瘤單克隆抗體藥物的先河，更在國(guó)內(nèi)率先成為被納入集中采購(gòu)的生物類似藥，持續(xù)占據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域的熱議焦點(diǎn)。
其成功問世，不僅標(biāo)志著腫瘤靶向治療新時(shí)代的開啟，也為后續(xù)藥物研發(fā)樹立了里程碑式的典范。本文對(duì)利妥昔單抗注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容及國(guó)內(nèi)上市審批情況進(jìn)行了分析。
利妥昔單抗作用機(jī)制
利妥昔單抗（Rituximab，商品名：美羅華 MabThera）是一種創(chuàng)新的人-鼠嵌合型單克隆抗體，其活性成分即為利妥昔單抗本身。該抗體由人類IgG1的恒定區(qū)與小鼠的可變區(qū)序列精妙結(jié)合而成，能夠高度特異性地識(shí)別并結(jié)合B細(xì)胞表面的CD20抗原。值得注意的是，CD20抗原在超過95%的B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞上呈現(xiàn)高密度表達(dá)，而在正常組織中幾乎不表達(dá)，這一特性使其成為B淋巴細(xì)胞瘤免疫靶向治療的絕 佳靶點(diǎn)。
利妥昔單抗的結(jié)構(gòu)獨(dú)特，包含兩條由213個(gè)氨基酸組成的輕鏈和兩條由451個(gè)氨基酸構(gòu)成的重鏈，這些鏈段協(xié)同作用，與CD20抗原發(fā)生精確且強(qiáng)有力的結(jié)合。這種結(jié)合不僅觸發(fā)了機(jī)體的免疫反應(yīng)，還導(dǎo)致了表面表達(dá)CD20抗原的B淋巴細(xì)胞的溶解與清除，從而在抗癌戰(zhàn)場(chǎng)上展現(xiàn)出精準(zhǔn)“狙擊手”的風(fēng)采。
圖1. 利妥昔單抗作用機(jī)制示意圖，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)
目前，抗CD20單克隆抗體產(chǎn)品已顯示出良好的臨床療效并得到廣泛應(yīng)用。大量研究表明，CD20單抗與B細(xì)胞淋巴瘤表面抗原結(jié)合后，主要通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）及抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），將腫瘤細(xì)胞裂解。ADCC效應(yīng)是CD20單抗殺傷腫瘤靶細(xì)胞的重要機(jī)制之一。
CD20單抗與B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞表面的CD20抗原結(jié)合后，導(dǎo)致抗體Fc段構(gòu)象改變并與細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞表面上表達(dá)的FcRyIIIa（CD16）結(jié)合，從而激發(fā)NK、巨噬細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的殺傷活性，釋放穿孔素和顆粒酶，對(duì)腫瘤靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷，利妥昔單抗的作用機(jī)制主要包括：
• 直接殺傷腫瘤B細(xì)胞：利妥昔單抗與CD20抗原結(jié)合后，能夠阻止CD20的生理功能，導(dǎo)致B細(xì)胞受體的內(nèi)化和降解，激活細(xì)胞凋亡途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。
• 補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）：抗體結(jié)合補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，最終引起細(xì)胞溶解。
• 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）：通過NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面的Fc受體識(shí)別抗體的Fc段，釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，殺傷腫瘤細(xì)胞。
• 影響免疫細(xì)胞功能：除了直接殺傷B細(xì)胞外，利妥昔單抗還可能影響T細(xì)胞的功能，調(diào)節(jié)整個(gè)免疫系統(tǒng)。
利妥昔單抗的臨床應(yīng)用已經(jīng)從淋巴瘤擴(kuò)展到某些自身免疫性疾病的治療，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。
我國(guó)利妥昔單抗商業(yè)化生產(chǎn)批準(zhǔn)情況
利妥昔單抗（Rituximab）由美國(guó)基因泰克公司（Genentech）原研，于1997年獲得美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，是首個(gè)以CD20為靶點(diǎn)獲得了美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的腫瘤靶向藥物，它的獲批不僅標(biāo)志著腫瘤靶向治療新時(shí)代的開啟，更為淋巴瘤患者帶來(lái)了新的希望。
2000年，利妥昔單抗在中國(guó)上市，標(biāo)志著利妥昔單抗正式進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，用于治療非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。
截至2024年10月底，國(guó)內(nèi)已有4家企業(yè)生產(chǎn)的利妥昔單抗注射液獲批上市，包括復(fù)宏漢霖的漢利康、信達(dá)生物的達(dá)伯華、正大天晴的得利妥以及中國(guó)生物的生利健。其中，復(fù)宏漢霖的漢利康有兩個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品獲批。這些產(chǎn)品的上市為患者提供了更多的治療選擇，同時(shí)也促進(jìn)了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。
表1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的利妥昔單抗藥品（截至2024年10月底）
利妥昔單抗注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
利妥昔單抗注射液由高效表達(dá)CD20抗原的小鼠/人嵌合單克隆抗體基因的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞，經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)和分離純化后獲得的利妥昔單克隆抗體制成。該注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涵蓋多個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目，包括外觀、鑒別、pH值、澄清度、滲透壓摩爾濃度、可見異物、不溶性微粒、裝量、純度與雜質(zhì)、聚山梨酯80含量（如有）、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌性、異常毒性、生物學(xué)活性和含量測(cè)定等。利妥昔單抗注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)摘錄如下表。
表2. 利妥昔單抗注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
結(jié)語(yǔ)
利妥昔單抗如被正式納入2025版《中國(guó)藥典》，可能對(duì)藥企產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
首先，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇，因?yàn)樵撍幤返馁|(zhì)量和安全性得到了國(guó)家級(jí)別的認(rèn)可，吸引了更多藥企進(jìn)入市場(chǎng)，為患者提供了更多治療選擇。其次，納入藥典的藥品可能獲得國(guó)家醫(yī)保支持，降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增加藥品銷量，但也可能面臨價(jià)格壓力。同時(shí)，藥企需要提升生產(chǎn)和質(zhì)量控制水平，以滿足《中國(guó)藥典》對(duì)藥品質(zhì)量的嚴(yán)格要求。
此外，面對(duì)激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，藥企可能會(huì)加大研發(fā)投入，尋求創(chuàng)新和差異化的產(chǎn)品，以獲得市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。最后，被納入《中國(guó)藥典》意味著藥品的市場(chǎng)準(zhǔn)入門檻提高，藥企需要確保其產(chǎn)品合規(guī)，這對(duì)企業(yè)的合規(guī)性和市場(chǎng)準(zhǔn)入策略提出了更高要求。
總之，利妥昔單抗納入《中國(guó)藥典》對(duì)藥企而言既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)，企業(yè)需積極應(yīng)對(duì)。
參考資料：
[1] www.cde.org.cn、www.chp.org.cn等
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