微生物發(fā)酵項目放大是把實驗室研究探索階段的菌株及對應的工藝，經(jīng)過或者不經(jīng)過中間放大，選擇合適的設備、管道布局及環(huán)境，應用于工業(yè)化生產(chǎn)的整個過程。技術層面，這個過程是非線性放大過程，實驗室研究成果僅為基礎，與最終工業(yè)化的工藝可能相差甚遠；系統(tǒng)層面，這個過程是一個各要素協(xié)同與逐步形成系統(tǒng)的過程，工業(yè)化生產(chǎn)涉及的寬度較大，故此微生物發(fā)酵項目放大對負責人的要求較高。
在項目選題時，負責人需了解法規(guī)，并有準確的判斷能力
曾經(jīng)碰到一個項目負責人，拿著一個限制類的維生素菌種，以為其技術指標比較先進，租賃廠房放大生產(chǎn)，最后項目沒有成功。這樣的老項目新菌種，如果在國家的產(chǎn)業(yè)目錄中屬于限制類，需要有以前的產(chǎn)能對應縮減轉移許可才有可能立項?？煽紤]作為技術升級比較合適，而再另起爐灶就不太合適了。
近年隨著合成生物學蓬勃發(fā)展，各項法規(guī)也逐步放開。有個植物提取生產(chǎn)工藝的某個萜烯曾經(jīng)是國家二類抗癌藥物，近年通過合成生物學“不種而獲”的創(chuàng)新工藝，利用微生物發(fā)酵生產(chǎn)的產(chǎn)物作為注射主成分，已有企業(yè)獲得國家藥品審評中心的臨床申請，有望成為國內(nèi)第一個合成生物學來源的植物天然產(chǎn)物新藥。這樣的新項目新工藝發(fā)展前景就很大。筆者手頭上就有產(chǎn)量很高、轉化率較高的菌株。
筆者認為，可以從技術成熟度、產(chǎn)業(yè)規(guī)?；?、商業(yè)替代性三個維度判斷選題是否成功，其中技術成熟度考慮的是改造菌種的穩(wěn)定性與發(fā)酵工藝的可行性，產(chǎn)業(yè)規(guī)?；紤]的是工藝放大參數(shù)化與產(chǎn)品純化可控性，商業(yè)替代性考慮的是新需求的孵化性與產(chǎn)品本身難替代。在時間維度下，這些都考驗項目負責人的判斷能力。
在項目確定后，負責人需有很深的專業(yè)功底支撐起發(fā)酵工藝評價
發(fā)酵工藝評價包括項目工藝完整性與發(fā)酵指標綜合性評價，項目工藝完整性指除了發(fā)酵穩(wěn)定性外，還有前端的菌種及后端的提取純化；發(fā)酵指標綜合性評價指除了最高產(chǎn)量外，還有對應的發(fā)酵周期、產(chǎn)物轉化率等。
也有個項目負責人，拿著一個氨基酸菌種做項目，最后項目沒有成功。當時市場上成熟的工業(yè)產(chǎn)量在20-30g/l，其菌株小試得50g/l目標產(chǎn)物，自以為其技術指標“先進”，缺乏前置的工藝完整性評價與發(fā)酵指標的綜合性評價。事后對比，一是菌株比原菌株穩(wěn)定性差，因質粒的不穩(wěn)定性導致放大時出現(xiàn)批間高低起伏太大，發(fā)酵重復性差；二是提取純化工藝未考慮除鹽步驟，導致最后成品的灼燒殘渣及重金屬兩項指標穩(wěn)定性差，出現(xiàn)不合格產(chǎn)品頻次高，在工藝完整性評價方面沒有優(yōu)勢。再有，一是原來成熟工藝對應的發(fā)酵周期是35h左右，而新菌株工藝對應的發(fā)酵周期50h甚至更長至90h；二是原成熟菌株工藝補料用的是50%的糖化液，而新菌株工藝補料用的是70%的葡萄糖溶液，即使新菌株工藝得50g/l的產(chǎn)量，但其糖轉化率與成熟菌株的糖轉化率相當，單位產(chǎn)品的動力成本也相當，在發(fā)酵指標綜合性評價方面沒有明顯的優(yōu)勢。
近年合成生物學中的一些雙相發(fā)酵工藝，如果通過基因改造構建了一個新菌株后，未有考量菌種的穩(wěn)定性、耐受性，未有對下游的分離純化工藝的配套研究，未多維度考量比對其他一些質量技術成本指標，這將給放大帶來很高的風險。這就要求放大負責人有很深的專業(yè)功底，支撐項目工藝完整性評價與發(fā)酵指標綜合性評價。
在項目實施后，負責人需有豐富實踐經(jīng)驗便于及時應對異常
由于基礎的菌體生理特性研究和工業(yè)放大特性數(shù)據(jù)的線性不對應，造就基礎研究與最終的工業(yè)放大脫節(jié)。微生物發(fā)酵項目每一步放大都是理論與實踐的一次探索，在項目實施過程中，工藝的欠缺可以通過改善反應器、附屬件及管道布局來彌補，反應器的不足與放大效應也可以通過微調(diào)整工藝來適應。
這其中的關鍵就是及時發(fā)現(xiàn)異常、應對異常。涉及設備、工藝、物料等多維度，也涉及分子、發(fā)酵、物化膠化等多層面，還涉及到意識、能力與經(jīng)驗。比如確保無雜菌時的綜合分析與解決，比如不同發(fā)酵工藝對應的雜質時的比較與考量，比如解決發(fā)酵液粘度與乳化問題等等。
微生物發(fā)酵項目放大是一門科學，也可能是一門藝術，涉及多學科的綜合與多維度的考量。微生物發(fā)酵項目放大對負責人要求較高，需要有生物、工程、分析等學科的廣度基礎，也需要有一定的法規(guī)、工藝、設備等多維度的把控能力，還需要有豐富的實踐經(jīng)驗。
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