近日，在美國圣迭戈舉行的美國肝病學(xué)會年會（AASLD 2024）上，星漢德生物（SCG）公布了全球首 創(chuàng)針對乙肝病毒表面抗原（HBsAg）特異性的自體T細胞受體TCR-T細胞治療產(chǎn)品SCG101最新突破性一期臨床研究數(shù)據(jù)。
研究數(shù)據(jù)顯示：單次使用SCG101治療，即實現(xiàn)了真正意義的乙肝功能性治愈。
功能性治愈乙肝
星漢德生物（SCG）的SCG101是一種針對乙型肝炎表面抗原（HBsAg）特異性的自體T細胞受體TCR-T細胞療法。星漢德生物利用自主研發(fā)的獨有GianTCR?技術(shù)平臺，篩選高親力、高活性的天然TCR，可以有效靶向?qū)嶓w腫瘤中通過主要組織相容性復(fù)合體（MHC）表達的細胞內(nèi)抗原。
臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)顯示，SCG101具有腫瘤抑制和HBV cccDNA根除作用，可實現(xiàn)抗腫瘤和抗病毒功能（下圖1）。SCG101已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、新加坡衛(wèi)生科學(xué)管理局（HSA）和中國香港衛(wèi)生署（DOH）批準(zhǔn)用于乙型肝炎病毒相關(guān)晚期肝細胞癌的臨床試驗。目前SCG101的I/II期臨床試驗正在進行（NCT05417932）。
圖1 SCG101兼具抗腫瘤和抗病毒活性
圖片來源：SCG
據(jù)已公布的研究數(shù)據(jù)顯示，在接受單次TCR-T細胞輸注的12例存在不同程度肝硬化的難治患者中，全部患者的血清HBsAg快速斷崖式下降，實現(xiàn)顯著抗病毒活性的患者比例高達92%，并在長達一年的隨訪期間患者HBsAg持續(xù)維持在低水平，符合停藥指征。
其中4例患者（占1/3）在接受單次給藥治療后的21天內(nèi)實現(xiàn)HBsAg清除，短期即顯著見效且療效持續(xù)，在隨訪期內(nèi)始終保持在清除狀態(tài)；消除了病毒感染根源，攻克其根本，清除徹底不反彈，達到令人矚目的震撼療效，單次治療即實現(xiàn)了真正意義的乙肝功能性治愈。
百億乙肝市場
慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染引發(fā)的肝臟慢性炎癥疾病?！?024年全球肝炎報告》表明，HBV感染呈世界性流行，病毒性肝炎是全球第二大傳染病“殺手”，2022年全球約2.54億人慢性感染HBV，新增120萬例，其中83%的病毒性肝炎死亡病例由乙肝導(dǎo)致。
我國是乙肝大國，全球1/3乙肝患者在中國，2022年我國HBV感染者達7974萬人，慢性乙肝患者2000萬-3000萬人，近十年每年報告慢性乙型肝炎發(fā)病數(shù)約100萬。與發(fā)達國家相比，中國HBV患者診療率、治療率差距較大，很多存量病人未得到良好治療，發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。
盡管我國HBV感染診療有進步，但目前感染者診斷率和治療率分別為19%和11%，與WHO提出的“至2030年肝炎病毒診斷率和治療率分別達到90%和80%”仍有較大差距，可見我國HBV藥物市場需求極大。
我國乙肝藥物市場規(guī)模較大且呈增長趨勢，沙利文預(yù)計到2030年將達到723.3億元（下圖2）。
圖2 2016-2030中國乙肝治療藥物市場規(guī)模及預(yù)測（單位：億元）
圖片來源：西部證券研報
目前乙肝治療藥物主要分為兩類：干擾素類和核苷類。其中核苷類藥物有恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、艾米替諾福韋（TMF）等；干擾素類包括羅氏派羅欣、默沙東佩樂能以及特寶生物派格賓，占據(jù)較大市場（下圖3）。
圖3 國內(nèi)已上市乙肝治療藥物
圖片來源：西南證券研報
其中葫蘆娃藥業(yè)的富馬酸丙酚替諾福韋片2023年在中國三大終端和六大市場達到了10億元級別的銷售額；派格賓作為國內(nèi)唯一上市的長效干擾素藥物，2023年銷售額17.90億元，對應(yīng)覆蓋患者約5萬余人。此外，派格賓與核苷（酸）類藥物聯(lián)合用于慢性乙肝臨床治愈增加適應(yīng)癥上市許可申請已于2024年3月獲NMPA受理。
從功能性治愈邁向治愈
乙肝治愈類型包括病毒學(xué)治愈（完全治愈）和功能性治愈（臨床治愈）。
完全治愈即血清HBsAg檢測不到，肝內(nèi)和血清HBV DNA清除（包括cccDNA和整合DNA），血清抗-HBc持續(xù)陽性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)。由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，且目前缺乏針對cccDNA的特異性靶向藥物，因此完全治愈難以實現(xiàn)。
臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測不到，HBeAg陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善。
終末期肝病發(fā)生率顯著降低，是目前國內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)。與完全治愈不同，臨床治愈可在優(yōu)勢CHB人群中通過優(yōu)化治療方案實現(xiàn)（下圖4）。
圖4 HBV感染患者的治療目標(biāo)
圖片來源：Targets and future direct-acting antiviral approaches to achieve hepatitis B virus cure
由于核苷類似物與聚乙二醇干擾素對固有和適應(yīng)性免疫影響不同，且核苷類似物強效抑制病毒復(fù)制可協(xié)助聚乙二醇干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用，二者聯(lián)用可整合強效抑制病毒并恢復(fù)宿主免疫應(yīng)答，是現(xiàn)階段最可能實現(xiàn)臨床治愈的治療策略。
多項臨床研究表明，采用核苷類似物和聚乙二醇干擾素聯(lián)合或序貫治療后，部分患者身體可以實現(xiàn)持續(xù)的免疫能力，獲得真正意義上的臨床治愈，實現(xiàn)安全停藥。因此，下一個時代的新策略是通過不同機制的免疫調(diào)節(jié)劑與直接抗病毒藥物的聯(lián)合用藥來追求功能性治愈。
結(jié)語
展望未來，一系列新興的藥物療法如鋅指核酸酶（ZFNs）這類核酶類藥物以及基因編輯技術(shù)等，它們有可能通過阻斷cccDNA轉(zhuǎn)錄來抑制病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。
如CRISPR/Cas在Huh-7細胞模型中，能夠降低HBsAg和HBcAg，并破壞HBV表達模板。轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（TALENs）則可靶向S或C區(qū)的ORF，使35%的cccDNA發(fā)生突變；而且通過靶向保守區(qū)，還能減少HBeAg、HBsAg、HBcAg和前基因組RNA的產(chǎn)生，進而降低cccDNA的水平。
另外，二代磺胺類藥物（CCC-0975、CCC-0346）也展現(xiàn)出了抑制HBV cccDNA的功能。這些基于新機制的藥物療法，有望推動乙肝治療從功能性治愈向治愈邁進。
參考資料
[1]Du Sunda,et al.SCG101 TCR-T Cell Therapy Achieves Rapid and Sustained HBsAg Reduction with>40%HBsAg Loss in HBV-Related Hepatocellular Carcinoma Patients.AASLD 2024 No.5026.
[2]Asselah T,Loureiro D,Boyer N,Mansouri A.Targets and future direct-acting antiviral approaches to achieve hepatitis B virus cure.Lancet Gastroenterol Hepatol.2019 Nov;4(11):883-892.doi:10.1016/S2468-1253(19)30190-6.
[3]張文宏《乙肝功能性治愈：從概念到落地還有多遠？》
[4]慢性乙型肝炎防治指南（2022）
[5]SCG官網(wǎng)、西部證券研報、西南證券研報、各種公開資料等
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