近日，基石藥業(yè)（蘇州）有限公司（簡稱“基石藥業(yè)”）在海外連續(xù)提交了三個其自主研發(fā)的新藥臨床試驗申請，分別是新型抗細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）全人源單克隆抗體CS1002、程序性死亡受體1（PD-1）抗體CS1003以及絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)小分子抑制劑CS3006。
CS1002是由基石藥業(yè)獨立開發(fā)的以CTLA-4為靶點的一種全人源免疫球蛋白IgG1單克隆抗體。前期研究結(jié)果已經(jīng)表明，CS1002具有高度的選擇性、特異性，以及較強的親和力，有望為廣大癌癥患者提供一種新的治療選擇。未來在CS1002臨床研究中，在對其進行單藥臨床研究的基礎(chǔ)上，將主要開展與其他候選新藥聯(lián)合用藥的臨床研究。
細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）又稱CD152，是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)。CTLA-4可通過與其配體B7.1和B7.2分子結(jié)合后抑制T細胞激活，使腫瘤細胞免受T淋巴細胞攻擊。因此，阻斷CTLA-4的免疫效應(yīng)可刺激免疫細胞大量增殖，從而誘導或增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。CTLA-4為包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病的免疫治療提供了新方法。
目前，百時美施貴寶（BMS）的Yervoy（Ipilimumab）是全球范圍內(nèi)唯一一款上市的CTLA-4抑制劑，Yervoy尚未在中國上市。已獲得的生物活性功能檢測結(jié)果表明，CS1002對人CTLA-4具有較強的親和力，效果與Yervoy相當。
CS1003是通過雜交瘤技術(shù)平臺開發(fā)的一種針對PD-1的全長、全人源化免疫球蛋白G4 (IgG4)單克隆抗體，公司擁有該分子的全球開發(fā)權(quán)利。已有的研究結(jié)果表明，CS1003在體內(nèi)試驗中表現(xiàn)出了良好的耐受性和有效性。在獲得澳大利亞Scientia臨床研究中心（Scientia Clinical Research）所屬中心倫理委員會的批準后，公司將在實體瘤患者中開展I期臨床研究。
基石藥業(yè)科學事務(wù)高級副總裁王辛中博士表示：“CS1003除了具有高親和力及特異性之外，還識別鼠的PD-1。這個特點將極大加強公司臨床前研究，尤其是拓寬利用腫瘤鼠模型組合用藥的試驗研究，加速以PD-1為主干與靶向藥物及其他腫瘤免疫藥物組合藥效評估，快速開發(fā)新的更加有效的臨床治療方案，早日惠及患者。”
PD-1全稱為細胞程序性死亡受體1，是一種主要表達在T細胞上的抑制性受體，在正常生理情形下，PD-1會通過與程序性死亡配體1或配體2（PD-L1 / PD-L2）結(jié)合抑制T細胞的活化及細胞因子的產(chǎn)生，進而起到保護機體免受自身免疫系統(tǒng)攻擊的作用。然而，研究發(fā)現(xiàn)，在人類的多種實體瘤以及一些血液惡性腫瘤細胞表面上也有大量表達的PD-L1分子，腫瘤細胞可以通過這些PD-L1分子與T細胞上的PD-1的結(jié)合成功逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑制劑類的抗癌藥物可以阻斷這種“腫瘤免疫逃逸機制”，恢復患者機體內(nèi)的免疫系統(tǒng)功能。
▲PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑制劑類的抗癌藥物可以阻斷這種“腫瘤免疫逃逸機制”，恢復患者機體內(nèi)的免疫系統(tǒng)功能。（圖片來源：Nature官方網(wǎng)站）
目前，全球范圍共有兩款獲批的IgG4型PD-1單抗，分別是百時美施貴寶的Opdivo（nivolumab）和默沙東（MSD）的Keytruda（pembrolizumab）。不過，與大多數(shù)只能識別人源PD-1的抗體相比，基石藥業(yè)開發(fā)的CS1003抗體可以同時識別人源和鼠源的PD-1，在同源小鼠腫瘤模型的有效性測試中有很大的優(yōu)勢。
CS3006是由基石藥業(yè)獨立開發(fā)的一種具有高度選擇性的MEK 1/2抑制劑，可通過與RAS-RAF-MEK-ERK信號通路中的MEK靶點結(jié)合來抑制腫瘤細胞的生長。前期研究已經(jīng)顯示，CS3006具有良好的臨床前藥代動力學特性，并在動物腫瘤模型證實與抗PD-1抗體藥物具有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥有望提高腫瘤患者治療的有效率，在更為廣泛的癌種中起到治療作用。
基石藥業(yè)首席醫(yī)學官楊建新博士表示：“已有同類藥物在臨床試驗中證實，MEK抑制劑和免疫治療的聯(lián)用在某些對免疫治療沒有明顯療效的適應(yīng)癥上獲得了突破性的進展。CS3006作為特異性的MEK抑制劑，不僅可以與公司已有的腫瘤免疫骨架產(chǎn)品相聯(lián)合，還可以與公司產(chǎn)品管線中的其他靶向藥物相聯(lián)合，開發(fā)出對多個癌種更加有效的聯(lián)合治療方案。”
Ras/Raf/MEK/ERK信號通路是重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路之一，該通路存在于大多數(shù)細胞中，且與多種細胞功能相關(guān)，可參與調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、凋亡等多種生理過程。絲裂原活化蛋白激酶激酶MEK1/2屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它可激活ERK，是Ras與Raf的下游應(yīng)答因子。通過抑制MEK的活性可以影響腫瘤的生存、增殖與分化。
目前，國際上已上市的MEK抑制劑有諾華（Novartis）的曲美替尼（trametinib）和羅氏（Roche）的Cotellic（cobimetinib）。其中，曲美替尼于2013年在美國獲批上市，適應(yīng)癥為單藥治療BRAF V600E或 V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤；于2014年獲得另一新適應(yīng)癥，為與達拉菲尼聯(lián)合用于BRAF V600E或 V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤；于2017年再次獲得適應(yīng)癥擴大，為與達拉菲尼聯(lián)合用于BRAF V600E突變的非小細胞肺癌。Cotellic于2015年在美國獲批上市，適應(yīng)癥為vemurafenib聯(lián)合用于BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤。前期研究已表明，基石藥業(yè)的CS3006在腫瘤細胞系中顯示出了與曲美替尼相當?shù)腗EK1/2激酶抑制活性，以及比曲美替尼更有效的抗細胞增殖活性。
▲基石藥業(yè)首席執(zhí)行官江寧軍博士
“公司成立至今，在短短的18個月時間內(nèi)，我們不僅成功將我們的PD-L1單抗CS1001在中國推進到了I期臨床階段，而且還在全球研發(fā)戰(zhàn)略布局上邁出了重要的步伐。”基石藥業(yè)首席執(zhí)行官江寧軍博士表示：“2017年12月，我們已經(jīng)順利完成三個候選新藥國際臨床試驗申請，這將進一步豐富公司未來在免疫聯(lián)合治療方面的臨床研究策略，加速推動一批腫瘤創(chuàng)新藥物及治療方案早日成功上市，滿足廣大病患的醫(yī)療需求。”
參考資料：
[1] 基石藥業(yè)首次在澳大利亞提交臨床試驗申請
[2] 基石藥業(yè)在澳大利亞提交PD-1單抗CS1003臨床試驗申請
[3] 再報佳音！基石藥業(yè)第四個抗腫瘤新藥CTLA-4單抗(CS1002)提交全球臨床試驗申請
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