近日，Arv-inas的蛋白水解技術(shù)得到第三家大公司的投資。
據(jù)悉輝瑞已經(jīng)答應(yīng)投資Arv-inas能降解蛋白的小分子技術(shù)，這是一種對治療前列腺癌以及其他領(lǐng)域有非常重要作用的新技術(shù)。像輝瑞其他股權(quán)協(xié)議一樣，細(xì)節(jié)無處得知，但里程碑式的打包價(jià)高達(dá)8.3億美元已經(jīng)驚訝醫(yī)藥圈。
在此之前，Arv-inas已經(jīng)與兩家醫(yī)藥巨頭基因泰克和默克結(jié)成聯(lián)盟。繼2015年默克4.3億美元加入之后，去年11月基因泰克以雙倍下注高達(dá)6.5億美元來推進(jìn)這一里程碑式技術(shù)的發(fā)展。
至此三大醫(yī)藥巨頭巨款匯聚Arv-inas的蛋白水解技術(shù)。
雖然官方?jīng)]有透露交易細(xì)節(jié)，但首席財(cái)務(wù)官Sean Cassidy表示，這類合作給生物技術(shù)公司帶來的效益非比尋常，能幫他們在此研發(fā)領(lǐng)域確定自己領(lǐng)頭羊的地位。目前蛋白水解這個(gè)領(lǐng)域還有C4 Therapeutics ——Jay Bradner掌舵NIBR和啟動Kymera之前在達(dá)納法伯的實(shí)驗(yàn)室，Brad-ner最近還和加州大學(xué)舊金山分校就蛋白質(zhì)降解結(jié)為親密合作伙伴。所以小公司通過依傍于大公司或者機(jī)構(gòu)來發(fā)展新的生物醫(yī)藥技術(shù)的情況已不足為怪。
Arvinas公司
Arvinas成立于2013年，以蛋白降解PROTAC技術(shù)而聞名，現(xiàn)在大約有50人，預(yù)計(jì)明年才擴(kuò)招到75人，規(guī)模很小，運(yùn)營模式是通過與其他公司合作致力于其內(nèi)部的研發(fā)管線。公司目前在研的項(xiàng)目還有老年癡呆的罪魁禍?zhǔn)譚au蛋白的研究項(xiàng)目，詳細(xì)可參考文章Tau，抗阿爾茨海默路上的下一座燈塔？
蛋白降解技術(shù)
誘導(dǎo)蛋白降解是最近興起的一種新的抗癌機(jī)制，公司的蛋白降解PROTAC技術(shù)來源于耶魯大學(xué)Craig Crews教授的實(shí)驗(yàn)室，其治療癌癥的原理相對比較容易理解，該技術(shù)的亮點(diǎn)在于恰當(dāng)?shù)睦昧思?xì)胞內(nèi)的“清潔工”——泛素-蛋白酶體系統(tǒng)。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)負(fù)責(zé)清理細(xì)胞中無用或者有害的蛋白，通過激活這個(gè)清潔器從而特異性的掃除致癌蛋白。因?yàn)檫@種方法只需藥物短暫地與致癌蛋白結(jié)合，從而區(qū)分于正常蛋白，相當(dāng)于貼上了清除標(biāo)簽，因此往往藥物濃度不高還可以循環(huán)使用，并且蛋白被降解后需要重新合成才能恢復(fù)功能，這樣能保持機(jī)體長久的穩(wěn)定，延緩耐藥性的產(chǎn)生，非常適合與癌癥做持久戰(zhàn)斗，所以越來越受到大家的歡迎。
這點(diǎn)也是與小分子蛋白抑制劑相比的優(yōu)勢之處，小分子蛋白抑制劑與蛋白在活性位點(diǎn)持久結(jié)合而維持其療效，而有很多活性部位結(jié)構(gòu)相似的激酶，如果使用高劑量的話，可能會導(dǎo)致毒副作用。
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解蛋白分為3步，先由一種連接酶給目標(biāo)蛋白加上泛素標(biāo)簽，然后經(jīng)過多輪泛素化后就有了多個(gè)泛素標(biāo)簽，多聚泛素化之后的蛋白會被一種蛋白酶體識別并被降解。
按照上述過程，該泛素連接酶需要一個(gè)特殊的識別信號來識別并泛素化目標(biāo)蛋白。PROTAC技術(shù)就是使其泛素任何蛋白成為可能，通過設(shè)計(jì)一個(gè)雙重功能的化合物，一端可以結(jié)合目標(biāo)蛋白，另一端結(jié)合連接酶，形成聚合物。此時(shí)該泛素就能泛素化目標(biāo)蛋白而引導(dǎo)其進(jìn)入降解通路。
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