近日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）公布了第一批通過一致性評價(jià)的17個(gè)品規(guī)藥品名單，涉及12個(gè)品種7家企業(yè)。隨著2018年期限漸近，企業(yè)優(yōu)選品種做一致性評價(jià)已成為常態(tài)，醫(yī)藥行業(yè)正迎來BE試驗(yàn)高峰。

       在近日舉行的山西省I期藥物臨床基地建設(shè)暨仿制藥一致性評價(jià)研討會上，與會者圍繞臨床試驗(yàn)基地建設(shè)與一致性評價(jià)工作中各環(huán)節(jié)展開了討論。山西省食藥監(jiān)管局藥品注冊處副處長屈靜坦言：“過去國內(nèi)藥物一期臨床試驗(yàn)基地建設(shè)數(shù)量有限，直接導(dǎo)致一致性評價(jià)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)‘人體生物等效性研究’成為制約該項(xiàng)工作進(jìn)展的瓶頸。山西省的藥物一期臨床試驗(yàn)基地起步較晚，但也正是在仿制藥一致性評價(jià)的大戰(zhàn)略下，在2017年新建成了一批一期基地，為山西及全國制藥企業(yè)開展生物等效性研究提供方便。”

       參與承辦本次會議的北京諾和德美醫(yī)藥科技有限公司臨床CRO服務(wù)負(fù)責(zé)人托新權(quán)表示：“中國目前大多數(shù)已上市的仿制藥與原研藥品在質(zhì)量和療效上存在不一致現(xiàn)象，需要彌補(bǔ)‘歷史舊賬’。制藥企業(yè)須積極進(jìn)行品種梳理，開展藥學(xué)研究，搶占國內(nèi)BE試驗(yàn)資源，又快又好地完成仿制藥一致性評價(jià)，搶占市場空間，可謂狹路相逢勇者勝。”

       臨床基地能力是重中之重

       對于仿制藥企業(yè)來說，開展一致性評價(jià)要實(shí)現(xiàn)兩個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)，即藥學(xué)等效性、生物等效性。

       北京陽光諾和藥物研究有限公司藥學(xué)CMC研究服務(wù)負(fù)責(zé)人劉宇晶指出：“如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。”

       而實(shí)現(xiàn)了藥學(xué)等效性，并不一定能實(shí)現(xiàn)生物等效性，托新權(quán)介紹：“BE試驗(yàn)的目標(biāo)在于，鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān)，假設(shè)在同一受試者，相同的血藥濃度-時(shí)間曲線意味著在作用部位能達(dá)到相同的藥物濃度，并產(chǎn)生相同的療效，那么就可以藥代動力學(xué)參數(shù)作為替代的終點(diǎn)指標(biāo)來建立等效性。”

       北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心I期研究室主任、CDE核查專家史愛欣表示：“合理的仿制藥生物等效性的研究方法是BE成功的關(guān)鍵，按照FDA的法規(guī)，從‘準(zhǔn)確性、敏感性和可復(fù)制性’比較來看，以藥代動力學(xué)研究方法準(zhǔn)確度、精確度和重復(fù)性最為良好，效力。”

       從臨床試驗(yàn)的角度看，仿制藥一致性評價(jià)的難度比創(chuàng)新藥低很多，但在當(dāng)前仿制藥一致性評價(jià)大熱的背景下，開展實(shí)驗(yàn)的費(fèi)用大幅度上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前每個(gè)文號一致性評價(jià)的費(fèi)用大約為700萬～1000萬元。

       因此，在仿制藥一致性評價(jià)的大背景下，很多省市都把建設(shè)I期藥物臨床基地作為重中之重。

       北京協(xié)和醫(yī)院教授、CDE審評專家江驥坦言：“從開展臨床試驗(yàn)的角度看，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)懂得GCP的原則，懂得如何執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案與懂得如何設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，通過質(zhì)量核查不等于通過技術(shù)審評。有質(zhì)量不等于有水平；有經(jīng)驗(yàn)不等于有技術(shù)；以前通得過不等于以后也通得過。”

       經(jīng)過722核查風(fēng)波之后，臨床機(jī)構(gòu)的管理機(jī)制發(fā)生了大幅度的改變。北京陽光德美醫(yī)藥科技有限公司生物藥本檢測服務(wù)負(fù)責(zé)人郝光濤介紹：“雖然從政策和理論上，現(xiàn)在鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院都可以開展臨床試驗(yàn)，從能力上也分為多種類型，有的可以做多中心臨床試驗(yàn)，不做I期和BE；有的既可以做多中心臨床試驗(yàn)，又做I期和BE；有的只能做BE，不能做創(chuàng)新藥I期。”

       受試者管理決定BE試驗(yàn)成敗

       從臨床基地的情況來看，一致性評價(jià)研究難度不大，但受試者招募問題迭出，難度較大。史愛欣指出：“從我們的經(jīng)驗(yàn)來看，我們建議企業(yè)不要隨便使用招募公司，招募公司存在很多風(fēng)險(xiǎn)，很多招募公司暗示利益。”

       招募受試者一直是業(yè)內(nèi)較受關(guān)注的話題，畢竟對仿制藥一致性研究，一般的患者沒有積極性，只能找健康的受試者，在合規(guī)管制下，不能用較高的費(fèi)用吸引受試者，使得招募成為難題。受試者是否按照試驗(yàn)規(guī)范操作，也是令人擔(dān)憂的問題。尤其是重復(fù)多次參加試驗(yàn)的問題，很難解決。如果受試者重復(fù)參加試驗(yàn)，有可能造成整個(gè)試驗(yàn)失敗。

       天津腫瘤醫(yī)院機(jī)構(gòu)辦公室主任、GCP專家閻昭建議：“讓臨床試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)加入公益性的‘臨床研究數(shù)據(jù)受試者數(shù)據(jù)庫’，實(shí)現(xiàn)受試者信息聯(lián)網(wǎng)查詢，規(guī)避受試者重復(fù)參加試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，以提高受試者的依從性和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。”

       加強(qiáng)受試者管理是仿制藥一致性評價(jià)成敗的關(guān)鍵，巴西的經(jīng)驗(yàn)值得借鑒。江蘇省人民醫(yī)院I期藥理基地研究員王璐表示：“從國外開展仿制藥一致性評價(jià)的角度看，以巴西為例，根據(jù)巴西Brazilian Health Surveillance Agency數(shù)據(jù)庫中隨機(jī)挑選的500例BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)良好、功效足夠的前提下，總等效率約為75%。”

       一致性評價(jià)戰(zhàn)場現(xiàn)火 藥味

       山西省食藥監(jiān)局藥品注冊處處長李庭芳介紹：“同品種藥品通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，衛(wèi)生計(jì)生部門在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價(jià)的品種。”

       托新權(quán)表示：“在2018年大限將近的情況下，制藥企業(yè)需要走完參比制劑選擇、原研制劑一次性進(jìn)口、原研制劑質(zhì)量剖析、原料工藝優(yōu)化、制劑工藝優(yōu)化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂、穩(wěn)定性研究、包材選擇研究、工藝放大、臨床基地遴選、倫理及試驗(yàn)方案制定、項(xiàng)目檢察及實(shí)施、血液樣本檢測、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)等完整的一致性評價(jià)工作，需要花費(fèi)至少1年時(shí)間，時(shí)不我待，對于多數(shù)藥企來說，只能選擇優(yōu)勢品種，其本身即占有一定的市場份額，通過一致性評價(jià)能為市場銷售額帶來實(shí)質(zhì)性的提升。”

       在新一輪藥品招標(biāo)政策中，廣東、江蘇、青海、廣西、河南等地均降低了原研藥質(zhì)量層次，或?qū)⒎轮扑幰恢滦栽u價(jià)藥品、首仿藥、規(guī)模企業(yè)藥品、歐美日上市銷售等藥品與原研藥列入同一質(zhì)量層次。深圳市在醫(yī)院招標(biāo)層面對一致性評價(jià)品種大開通道，明確規(guī)定優(yōu)先選擇通過國家仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)藥品。

       國泰君安證券在研究報(bào)告中指出：“我們認(rèn)為隨著一致性評價(jià)的推進(jìn)，將加速中國制藥工業(yè)去產(chǎn)能化，優(yōu)化市場競爭格局，‘剩’者為王，供給側(cè)改革的春天將到來，擁有優(yōu)秀治療型品種的制藥企業(yè)最終會受益于行業(yè)變局的結(jié)構(gòu)性機(jī)會，制藥行業(yè)進(jìn)入長周期新起點(diǎn)。”

       在一致性研究背景下，競爭的火 藥味正在變得日益濃厚。例如，揚(yáng)子江已經(jīng)完成格列美脲的BE試驗(yàn)，通過后將沖擊占據(jù)90%市場份額的賽諾菲；悅康藥業(yè)與博雅生物均已完成****的BE試驗(yàn)，而目前這個(gè)市場82%的份額屬于施貴寶；對于DPP-4抑制劑類降糖藥，國內(nèi)企業(yè)尚未上市，科倫藥業(yè)與通化東寶正在進(jìn)行格列汀類仿制藥研發(fā)并積極進(jìn)行BE試驗(yàn)。

       江蘇亞邦藥業(yè)集團(tuán)亞邦醫(yī)藥研究院院長陳再新認(rèn)為：“仿制藥一致性評價(jià)對于藥企來說不僅時(shí)間緊、任務(wù)重，而且需要投入大量的資金，但是對于提升我國整個(gè)仿制藥生產(chǎn)水平及質(zhì)量是至關(guān)重要的。”