肺癌是一個致死率極高的惡性疾病，是全球頭號的癌癥殺手。從1985年以來，肺癌已成為全世界發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤，每年因肺癌死亡的人數(shù)多于乳腺癌、前列腺癌和腸癌死亡人數(shù)的總和，已成為一個嚴重的公共健康問題。近50年來許多國家都報道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。

       2017年中國新發(fā)肺癌病人超過80萬，死亡近70萬，占全球肺癌病人的40%，預計到2025年中國每年新發(fā)肺癌病人將達到100萬，占全球肺癌病人的50%，成為我們最不想要的世界第一。80%多的肺癌患者為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，70%左右的患者數(shù)就診時已屬晚期，失去了手術治療的機會?；熓峭砥?NSCLC治療的主要手段，其地位雖然沒有發(fā)生根本的動搖，但其療效已達到平臺，同時化療的毒副反應也限制了其廣泛的臨床應用。

       近年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)由于其確切的療效、輕微的不良反應和口服給藥的便利等特點，突破了傳統(tǒng)化療藥物的瓶頸，已經成為晚期NSCLC治療中不可或缺的重要手段。目前我國已上市的EGFR-TKI化藥包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼和奧希替尼。(如下表)

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       ?？颂婺?商品名：凱美納、Conmana)是我國第一個擁有自主知識產權的EGFR-TKI藥物，也是全球第三個上市的EGFR-TKI，《小分子靶向抗癌藥鹽酸?？颂婺衢_發(fā)研究、產業(yè)化和推廣應用》獲得2015年國家科學技術進步獎一等獎。埃克替尼是浙江貝達藥業(yè)歷經十年的艱難研發(fā)，2011年這個我國完全自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥凱美納療效得到證實，終獲成功。2011年8月，?？颂婺嵴奖慌鷾噬鲜袖N售。打破了肺癌靶向治療長期被進口藥壟斷的局面，成為國內自主研發(fā)的肺癌靶向藥，令廣大肺癌晚期患者重獲新生。

       凱美納的基本信息

       通用名稱：鹽酸?？颂婺崞?/p>

       商品名稱：凱美納®(Conmana)

       英文名稱：Icotinib Hydrochloride Tablets

       漢語拼音：Yansuan Aiketini Pian

       成份：本品主要成份為鹽酸?？颂婺帷?/p>

       化學名稱：4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4 鹽酸鹽。

       化學結構式：

       分子式：C22H21N3O4·HCl

       分子量：427.88

       性狀：本品為棕紅色薄膜衣片，去除包衣后顯類白色。

       凱美納的研發(fā)歷程

       王印祥博士曾分享了凱美納的十年研發(fā)歷程，讓我們對該藥的誕生有了總體了解。

       突破專利(2000-2002年)

       這一時期是探索期，貝達科研人員在國外完成了化合物設計、合成、篩選新藥化學庫等一系列基礎工作。

       貝達科研團隊在研究易瑞沙和特羅凱化學結構的基礎上，找到了EGFR激酶抑制劑的化學結構通式。在此基礎上，經過一系列篩選，發(fā)現(xiàn)了埃克替尼這一新的備選分子。

       臨床前研究(2002-2006年)

       主創(chuàng)團隊2002年回國后便開始了?？颂婺崞D苦卓絕的臨床前研究。2003年1月7日，浙江貝達藥業(yè)有限公司在杭州正式注冊成立，并得到第一筆天使投資。在這一階段，?？颂婺岬难芯吭趪鴥茸哌^了如下重要研究歷程：

       ①基礎藥理學與藥效學研究(2002-2004年)

       ②非臨床藥代動力學(2003-2004年)

       ③臨床前藥理與毒理學研究(2004-2006年)

       ④藥學研究(2003-2006年)

       ⑤合成工藝研究及放大(2003-2004年)

       ⑥成鹽、晶型研究(2004-2005年)

       ⑦原料藥及制劑的穩(wěn)定性、質量標準研究(2005-2006年)

       ⑧凱美納正式向CFDA提交新藥臨床研究申請(2005年10月31日)，并在7個月后獲得批準。

       臨床研究(2006-2010年)

       2008年1月25日，?？颂婺嵩诒本﹨f(xié)和醫(yī)院完成臨床I期試驗，并上報CFDA申請臨床II/III期試驗批文。為了將臨床試驗做扎實，貝達藥業(yè)當時決定采用已上市的激酶抑制劑 - 阿斯利康的易瑞沙做1:1隨機雙盲對照試驗。當時的貝達或許并未意識到，這一試驗方案日后將被總結為：“全球第一個激酶抑制劑(TKI)互為對照的注冊III期臨床試驗”。證明其療效和安全性均優(yōu)于進口對照藥。研究結果全文刊登在國際頂尖醫(yī)學雜志《柳葉刀-腫瘤》上(2013年8月)，也是首篇刊登于該雜志的中國創(chuàng)制新藥的臨床研究論文。2012年，埃克替尼被列入Citeline發(fā)布的國際新藥研發(fā)年度報告，是首個被列入該目錄的中國創(chuàng)制新藥。

       2009年1月，?？颂婺岬腎II期臨床試驗正式啟動。當時幾乎全國的腫瘤醫(yī)院都參與了這一試驗，本次研究者包括孫燕院士、石遠凱院長、吳一龍院長、羅榮城院長、周彩存教授、廣州張力教授、張樹才教授、北京張力教授、張沂平教授、劉曉晴教授、張賀龍教授等專家學者，貝達藥業(yè)還聘請了國內知名的臨床CRO公司負責III期臨床試驗，自己也成立了醫(yī)學部全程參與。

       2010年4月，鹽酸?？颂婺酙II期臨床試驗順利完成。最后采取的是對27家參與試驗醫(yī)院的數(shù)據(jù)進行現(xiàn)場統(tǒng)計并統(tǒng)一評判，這就保證了數(shù)據(jù)評判標準的一致性。

       2010年5月，進行試驗結果揭盲，這是一個激動人心又非常緊張的時刻，一旦結果不理想不僅意味著十年的研究心血付諸東流，也意味著投資人巨大的投資打水漂。所幸，試驗結果非常理想，令人興奮。

       獲批上市(2011年)

       2011年4月，?？颂婺嵴将@得CFDA的生產批文。

       2011年8月，?？颂婺嵴缴鲜袖N售，商品名為“凱美納”(Conmana)。Con---肺部，Manna---圣經中的意思是上帝賜予的食物。貝達將埃克替尼取名為Conmana，寓意該藥為上帝賜予治療人類肺部疾患的藥物。

       凱美納的作用機制

       凱美納®(鹽酸埃克替尼)作為新型靶向生物制劑，是一種強效、高選擇性的口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制與細胞**藥物完全不同。凱美納是能夠進入細胞內的小分子化合物，它與表皮生長因子受體ATP酶結合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷表皮生長因子受體的信號傳導通路，阻斷腫瘤細胞生長和進展的關鍵過程。體外研究數(shù)據(jù)表明，凱美納能夠抑制腫瘤細胞的增殖、浸潤和轉移，促進細胞調亡，且有抗腫瘤血管形成活性。在體內試驗中，凱美納可以廣泛抑制人腫瘤細胞的腫瘤生長，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性，在臨床試驗中已經證實凱美納對既往接受過化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)具有確切的抗腫瘤效應。

       凱美納的合成工藝(如圖1)

       圖1 凱美納的合成工藝，圖片源于藥渡數(shù)據(jù)

       凱美納的市場概況

       貝達藥業(yè)2016年年報，全年營業(yè)收入10.35億元，同比增長13.26%；凈利潤3.69億元，同比增長6.81%；其中凱美納(?？颂婺?為貝達貢獻了99.98%的銷售收入，達到10.35億元。在國內EGFR-TKI市場市占率躍居第一位。該產品貢獻收入及毛利占比超過99%。其近五年的銷售情況見下圖(圖2)。

       ?？颂婺崾堑谝淮鶨GFR抑制劑，而同類藥物中，阿斯利康吉非替尼、羅氏厄洛替尼等原研產品的化合物專利保護在中國均已過期，除了齊魯首仿上市的吉非替尼外，后續(xù)還會有多個廠家的仿制藥陸續(xù)上市。?？颂婺峒{入國家新版醫(yī)保目錄，銷售單價從原2800元/盒降至1399元/盒，下降幅度54%。而吉非替尼價格為2358元/盒(10天用量)，雖然?？颂婺醿r格仍具有一定優(yōu)勢，但患者服用日均費用差額有所降低，且大部分用藥費用由醫(yī)保報銷后?？颂婺岬膬r格優(yōu)勢進一步縮小。羅氏也于2016年8月主動宣布對厄洛替尼的終端零售價降價30%。埃克替尼要面臨吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等原研產品的競爭，同時將遭遇大量仿制藥的沖擊。

       數(shù)據(jù)來源：公司招股說明書和年報

       結語

       貝達藥業(yè)的凱美納，一個大多數(shù)中國人并不熟悉的抗肺癌新藥，是國家“十一五”重大新藥創(chuàng)制專項標志性成果；正是因為凱美納，中國成為繼美、英之后擁有完全自主知識產權靶向抗癌藥的第三個國家；凱美納也一舉打破肺癌靶向治療長期被進口藥壟斷的局面，成為全球第三個、亞洲第一個靶向抗癌藥。

       凱美納在中國及全世界腫瘤屆均受到關注，時任衛(wèi)生部部長的陳竺院士將凱美納譽為民生領域的“兩彈一星”；入選2011年十一五國家重大科技成就巡回展；在世界肺癌大會上接受為大會報告；在美國腫瘤臨床大會(ASCO)上接受為參展討論項目(Poster Discussion)，腫瘤學專家Tony Mok和Rebecca S Heist教授評價凱美納是繼易瑞沙和特羅凱之后全球第三個用于晚期肺癌的EGFR-TKI靶向藥。藥學和醫(yī)學界院士專家們評價凱美納比同類進口藥“藥效和安全性更好，價格更低”；而對于肺癌晚期病人來說，不僅意味著可以告別傳統(tǒng)的治療方式——“化療”，改用凱美納等這樣的“分子靶向藥物”，還可以將化療后5年存活期從6%～10%提高到20%以上。

       參考文獻

       [1]王印祥，埃克替尼 十年研究歷程

       [2]吳一龍教授，2017年度肺癌大事記

       [3]貝達藥業(yè)官網

       [4]徐述湘,我國靶向抗癌創(chuàng)新藥?？颂婺岢晒ι鲜?《中華醫(yī)學信息導報》，2011

       [5]劉魏，王芹芳，李亞楠，?？颂婺岬暮铣晒に囇芯?，《化工管理》，2016