1引言

       仿制藥活性成分的吸收速率和程度與參比制劑相同則兩種藥品是生物等效的（21 CFR 320.1(e) and 320.23(b)）。人體生物等效性（BE）研究是確保仿制藥與參比制劑（RLD）等效的優(yōu)選方法。體內(nèi)BE研究需要在制藥、倫理、臨床、藥代動力學(xué)、分析和統(tǒng)計方面精心設(shè)計。實際上通常難以招募患者進(jìn)行體內(nèi)研究，如病例少或病情發(fā)展快的癌癥。可用體外試驗代替BE研究來證明仿制藥與參比制劑生物等效。

       FDA應(yīng)用BCS的原理將體外試驗作為口服速釋制劑BE豁免的一個工具。此法的原理是藥物的溶解性和滲透性及藥品的溶出度這三個因素決定了口服藥物在吸收部位的吸收速度和程度。BCS I類藥物具有高溶解性和高滲透性，如果將BCS I類的藥物制成相對于胃排空快的速釋制劑，且不含影響藥物吸收和胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的賦形劑，則可豁免BE研究。

       FDA于1995年開始實施BCS模式作為監(jiān)管工具，當(dāng)時發(fā)布了速釋制劑（IR）放大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更（SUPAC）指南，在該指南中介紹了高溶解性和高滲透性藥物的監(jiān)管。1995年至2000年生物豁免僅限于該藥品的放大或其他變更的補(bǔ)充。2000年8月FDA發(fā)布BCS指南，擴(kuò)大了對含有BCS I類藥物的口服速釋制劑的監(jiān)管考慮。FDA在該指南中進(jìn)一步闡述了高滲透性藥物的定義。

       含BCS I類的藥品，仿制藥辦公室（OGD）鼓勵申請人申請豁免體內(nèi)BE研究，并提供關(guān)于藥物高溶解性和高滲透性、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性和藥物快速溶出的相關(guān)文件，詳見BCS指南。OGD已經(jīng)審查和批準(zhǔn)了幾種抗多源性腫瘤藥物基于BCS的BE豁免申請。對于抗腫瘤藥物，考慮到進(jìn)行體內(nèi)BE研究的復(fù)雜性，基于BCS的BE豁免具有許多優(yōu)點。對于具有細(xì)胞**的抗腫瘤藥物也是如此。通常在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞**藥物的研究是不道德的。21 CFR 320.31文件指出仿制藥研究企業(yè)在進(jìn)行BE研究之前需要提交一份臨床新藥（IND）申請審查（也稱為Bio-IND）。如果人體內(nèi)研究設(shè)計不安全，OGD在審查Bio-IND后出于安全考慮會讓臨床試驗暫停。抗腫瘤藥物的研究需要在多個臨床試驗點進(jìn)行，以便招募足夠數(shù)量的患者。此研究受試者之間的變異性較高，不良事件較多，甚至?xí)谢颊咚劳觥?/p>

       本文分享了OGD對BCS I類藥物的BE豁免監(jiān)管經(jīng)驗，特別是抗腫瘤藥物。討論了這類藥物推遲批準(zhǔn)的問題?；贐CS的BE豁免除了降低研發(fā)成本和縮短研發(fā)時間外，預(yù)計還可以縮短審查和批準(zhǔn)的時間來減少監(jiān)管負(fù)擔(dān)，但是很多申請人似乎錯過了機(jī)會。因此把出現(xiàn)的問題拿出來便于降低抗癌藥物的仿制成本和保證治療效果等效以便于盡快獲得批準(zhǔn)。

       2方法

       本文對過去10年提交的新藥申請（NDAs）和簡略新藥申請（ANDAs）進(jìn)行了調(diào)查，其中包括對BCS I類的豁免要求。包括多種適應(yīng)癥的藥物，如治療癲癇、癌癥、焦慮、癡呆、惡心、嘔吐等藥物。根據(jù)對BCS I類數(shù)據(jù)的審查，確定了藥物評估和研究中心（CDER）認(rèn)定的至少有4種不同的藥物有資格獲批基于BCS的BE豁免。還發(fā)現(xiàn)一種用于治療癌癥的藥物，其仿制藥申請者已經(jīng)申請了基于BCS的BE豁免，但由于信息不足，申請的BE豁免尚未定論。這五種仿制藥，一個ANDA是基于BCS豁免的，而另一些則進(jìn)行了人體內(nèi)BE研究（即基于非BCS的）。我們評估了每個申請的審評周期，確定了這些研究中的常見缺陷，并比較了基于BCS和基于非BCS的ANDAs之間的審評過程。

       3結(jié)果與討論

       CDER審評了提交的數(shù)據(jù)評估了55種口服速釋固體制劑的數(shù)據(jù)，55種藥物中的41種產(chǎn)品符合基于BCS的BE豁免要求。41種藥物中有4種（約10%）是抗癌藥，相比之下，WHO的基本藥物清單中有21種為BCS I類，只有1種是抗癌藥物。

       迄今為止，OGD已經(jīng)通過了我們的調(diào)查確定的4種抗癌藥物的ANDAs。在這49份申請中，30份ANDAs（60%）有體內(nèi)的BE研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示在禁食或進(jìn)食條件下和參比制劑等效。其他19個ANDAs（40%）的申請人偏向基于BCS的BE豁免方法，提交了3種體外檢測數(shù)據(jù)：滲透性、溶解性和溶出。

       如果ANDA申請人在提交的文件中提供了足夠的信息和數(shù)據(jù)支持仿制藥的生物等效性，那在一個審評周期內(nèi)，F(xiàn)DA可以在生物等效性要求方面接受申請。但是如果提交的信息不充分或者數(shù)據(jù)不足以支持生物等效性，F(xiàn)DA會向申請人寄出數(shù)據(jù)不足的回復(fù)信，并要求提供更多的數(shù)據(jù)信息，這會導(dǎo)致多周期審評和延遲批準(zhǔn)申請。

       對于有體內(nèi)BE研究的30個藥品申請，23個ANDAs已評估完，并且這23個ANDA中的11個的生物等效性研究可以接受，僅需要一個BE審評周期。這占了這一類申請總數(shù)的將近一半（48%）。相比之下，包含體外BCS相關(guān)研究和基于BCS的BE豁免的19個申請，其中11個ANDAs已審評完，只有1個ANDA（占已審評總申請的9%）包含完整、合適的BCS相關(guān)信息且能在一個審評周期內(nèi)完成BE部分的審評。而其他10個ANDAs經(jīng)歷了2~5個審評周期。

       下面討論的案例中可以找到與具有體內(nèi)BE研究的藥物審評周期（48%在第一個審評周期內(nèi)即可接受）相比大部分基于BCS的BE豁免申請審評周期（在第一個審評周期內(nèi)可接受的不足10%）較長的部分原因。每個案例都涉及不同的藥物。下面的案例研究突出了審評不同的ANDAs時發(fā)現(xiàn)的主要問題。

       案例1：

       基于BCS I類抗腫瘤藥物的BE豁免。該藥為前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物后發(fā)揮作用，其滲透性可能會受轉(zhuǎn)化機(jī)制和轉(zhuǎn)化部位影響。由于缺乏該藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化的位置及機(jī)制的具體信息，無法根據(jù)體外試驗數(shù)據(jù)批準(zhǔn)前體藥物的BE豁免申請。FDA的BCS指南描述了對前體藥物和活性代謝物進(jìn)行體外研究的注意事項，因此該申請人應(yīng)再提交所有活性代謝物的體外試驗數(shù)據(jù)。

       案例2：

       基于BCS的細(xì)胞**的仿制藥的BE豁免申請，申請人僅提交了體外溶出數(shù)據(jù)支持BE豁免申請。申請人僅靠已發(fā)表的文獻(xiàn)支持藥物具有高溶解性和高滲透性，而未進(jìn)行溶解性和滲透性研究。審評中心不接受采用已發(fā)表的文獻(xiàn)作為基于BCS的BE豁免證據(jù)的申請。文獻(xiàn)中可能不含測試機(jī)構(gòu)對研究做出判斷的必要細(xì)節(jié)，而無法驗證同行的文獻(xiàn)，因此審評中心建議申請人提供溶解性和滲透性的研究數(shù)據(jù)，詳見CDER工業(yè)指南。

       案例3：

       申請人引用了RLD標(biāo)簽中的信息作為高滲透性的證據(jù)，且提交了體外試驗數(shù)據(jù)支持該藥為高溶解性和藥品快速溶出。穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)顯示該藥在胃腸道的某些pH條件下不穩(wěn)定。為了達(dá)到基于BCS的BE豁免的目的，F(xiàn)DA認(rèn)為藥物體外數(shù)據(jù)證明藥物在胃腸道中穩(wěn)定且藥物在人體的吸收率至少達(dá)到90%，則可認(rèn)為該藥具有高滲透性。審評中心認(rèn)為雖然藥物在胃腸道某一pH值時不穩(wěn)定，但申請人未在提交的文件中提供證據(jù)證明符合基于BCS的BE豁免的要求。

       為了獲得基于BCS的BE豁免資格，審評中心需要審評藥品在胃腸道中不同pH環(huán)境中是否能快速溶出。此時，申請人提供在多種溶出介質(zhì)（0.1 N HCl溶液、pH4.5緩沖溶液和pH6.8緩沖溶液）中進(jìn)行溶出測試得出數(shù)據(jù)，該藥能在一些pH溶液中快速溶出，但不是在所有pH值的介質(zhì)中快速溶出。由于藥物制劑中的輔料在低轉(zhuǎn)速時引起錐體效應(yīng)，導(dǎo)致藥物不能完全溶出，審評中心要求申請人使用指南中建議的USP裝置開發(fā)一種更合適的溶出方法證明該藥品能快速溶出。

       除了上述案例中討論的主要缺陷之外，還在這些案例中發(fā)現(xiàn)了其他常見的缺陷。這些缺陷主要與提交的資料不完整有關(guān)，如果多加注意就可以避免這些缺陷。按照研究類型分類，將這些缺陷總結(jié)在表1中。

       以上三個案例反映了基于BCS的BE豁免申請與ANDA申請一起提交時反復(fù)出現(xiàn)的問題。

       雖然這些案例研究中的問題是在對抗腫瘤藥物的審評時發(fā)現(xiàn)的，但是OGD的經(jīng)驗表明這些問題不只出現(xiàn)在特定的某一類藥物中，一般適用于將體外滲透性、溶解性和溶出曲線測試應(yīng)用到基于BCS I類的BE豁免仿制藥。大多數(shù)批準(zhǔn)時間推遲與數(shù)據(jù)存在問題（高變異性、重復(fù)性不好）、檢測方法不合適、缺乏研究的支持信息（如溶解度、滲透性和溶出測定方法以及藥物或活性代謝物定量分析方法的方法學(xué)驗證報告）有關(guān)。

       上述案例在申請基于BCS的BE豁免建立生物等效性時突出了一些需要考慮的因素，如：前藥的轉(zhuǎn)化位點是在腸道還是在腸道吸收以后的其他部位，可能需要對活性代謝物進(jìn)行體外滲透性研究。前藥和藥物的溶解性數(shù)據(jù)也是非常重要的。這些信息應(yīng)與申請文件一起提交并且應(yīng)避免修改申請。當(dāng)數(shù)據(jù)不支持藥物的穩(wěn)定性或藥物在所有pH條件下快速溶出亦或藥物以被動擴(kuò)散的方式通過滲透膜時，申請人應(yīng)該考慮為什么ANDA仍然應(yīng)該考慮基于BCS的BE豁免。

       相比之下，申請人進(jìn)行抗腫瘤藥物體內(nèi)BE試驗的挑戰(zhàn)主要是臨床試驗設(shè)計和實施，因為細(xì)胞**和其他具有嚴(yán)重**的藥物的BE研究一般在患者體內(nèi)進(jìn)行而不是在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行。研究方案需要確保試驗設(shè)計充分和患者的安全。FDA法規(guī)要求申請人在開始進(jìn)行細(xì)胞**藥物的BE研究之前需要提交Bio-IND，并對提交的Bio-IND試驗方案進(jìn)行審評和提出指導(dǎo)意見。FDA還對提交的非細(xì)胞**藥物的研究方案提出了意見和指導(dǎo)。對于案例2和3中確定的原料藥，F(xiàn)DA已經(jīng)審評了幾個研究方案（其中一些是在Bio-INDs中提交的），并對研究方案的關(guān)鍵點進(jìn)行了指導(dǎo)，包括以下內(nèi)容：

       （1）試驗對象選擇

       由于嚴(yán)重的細(xì)胞**，建議在患者體內(nèi)進(jìn)行研究。試驗人群應(yīng)與創(chuàng)新藥的標(biāo)簽中描述目標(biāo)患者人群及適應(yīng)癥相對應(yīng)。由于很難招募目標(biāo)患者，因此申請人可以在多個臨床機(jī)構(gòu)和多組進(jìn)行研究。

       （2）劑量選擇

       為了讓患者參與研究而修改或中斷患者的治療劑量方案是不道德的，因此研究建議的劑量對于患者的個體給藥方案是特定的。不建議對此進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化要求，但患者可以在一個劑量范圍內(nèi)選擇。每個患者在所有研究時間內(nèi)接受的相同的劑量，以避免難以解釋研究數(shù)據(jù)。

       （3）給藥方案、采樣時間和清除期

       在藥物標(biāo)簽中描述的治療指南應(yīng)對給藥方案提出建議，還應(yīng)考慮藥物的消除速率和半衰期等藥代動力學(xué)參數(shù)以確保選擇合適的采樣時間和清除期。

       （4）空腹或進(jìn)食

       這些建議是基于RLD標(biāo)簽中的描述。一般來說OGD建議在空腹和進(jìn)食條件下進(jìn)行BE研究，但是有時候由于安全問題而妨礙了在這兩種條件下進(jìn)行BE研究。對于腫瘤患者預(yù)計會伴有高血壓、糖尿病或高膽固醇等疾病，讓這些患者食用高脂肪食物后進(jìn)行治療研究是危險的或不道德的。并且厭食癥患者可能不會將全部食物吃完而導(dǎo)致整體數(shù)據(jù)難以解釋，因此OGD同意讓患者食用改性膳食物后進(jìn)行研究。

       （5）合用藥物

       建議不要與非研究藥物一起服用，應(yīng)考慮非研究性藥物的藥理學(xué)及藥代動力學(xué)可能會降低研究藥物的清除率，并且藥物之間可能相互作用。

       （6）統(tǒng)計學(xué)考慮

       如果在多個試驗點或多個分組進(jìn)行研究，則建議在統(tǒng)計模型中測試這些變量帶來的影響。

       與上述基于BCS的BE豁免的ANDAs相比，非基于BCS的ANDAs缺陷相對較少，可能是在審評Bio-INDs之后（進(jìn)行臨床研究之前）審評中心提出了建議。

       我們調(diào)研了與上述案例具有相同藥物的申請，確定了體內(nèi)研究的缺陷。與案例1相關(guān)的藥物ANDAs中沒有進(jìn)行BE研究。OGD已經(jīng)審評了至少5個ANDAs，其中包括與案例2和案例3有關(guān)的藥物體內(nèi)BE研究數(shù)據(jù)。其中兩個ANDAs的BE研究在第一審查周期內(nèi)就可以通過，其他三個ANDAs存在缺陷但也是可忽略的，這三個ANDAs中的兩個藥物的缺陷：一個是分析報告中缺少信息和一個與臨床報告有關(guān)。

       經(jīng)驗表明，在一個審查期內(nèi)，大多數(shù)非基于BCS的ANDAs的BE研究足夠充分，這些ANDAs的審批時間較短（提交ANDAs之前和Bio-INDs的時間也考率在內(nèi)）。

       4結(jié)論

       基于BCS的BE豁免可以免做生物等效性研究，要求藥品是符合指南中的某些標(biāo)準(zhǔn)的速釋制劑。只有在審評申請材料的數(shù)據(jù)之后FDA才能對BE豁免的申請作出決定。FDA的BCS指導(dǎo)原則旨在幫助速釋口服固體制劑的申請人豁免BA或BE研究。希望以上案例可以幫助申請人避免上述案例中的問題，根據(jù)指南的要求進(jìn)行研究并提交完整的高質(zhì)量的申請資料。

       5聲明

       本文為作者個人觀點，不代表FDA的官方觀點和政策。