在眼科疾病治療領(lǐng)域，除了我們熟知的Lucentis外，還有一款閃耀的新星—Eylea。目前，由拜耳/再生元合作開發(fā)的Eylea銷售額已經(jīng)超越了諾華/羅氏合作開發(fā)的Lucentis。然而，Eylea的大賣也使得競爭對手收益頗豐，這又是為什么呢？

       趕超Lucentis的Eylea？

       ▼后來居上的Eylea®

       Eylea® (活性成分aflibercept)是一種重組二聚體融合蛋白，由VEGFR1 (亦稱Flt-1)的胞外結(jié)構(gòu)域、VEGFR2 (亦稱KDR或Flk-1)的胞外結(jié)構(gòu)域及人IgG1的Fc部分融合而成。Eylea® 可通過結(jié)合VEGF-A以及胎盤生長因子 (PIGF)來減少血管生成并降低血管的通透性。

       Aflibercept的結(jié)構(gòu)

       2011年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)Eylea® 用于治療新生血管性 (濕)年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD)，此后又相繼批準(zhǔn)其用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞后黃斑水腫 (RVO)、糖尿病性黃斑水腫 (DME)和糖尿病視網(wǎng)膜病變 (DR)。

       Eylea® 是繼Lucentis®(Avastin®的姊妹藥，由羅氏和諾華合作研發(fā))之后又一款用于治療AMD的重磅生物藥。2016年，Eylea® 的全球銷售額已經(jīng)達(dá)到了約52億美元，而同年Lucentis®的全球銷售額約為33億美元，也就是說Eylea® 在眼科疾病領(lǐng)域的市場份額已經(jīng)超越了Lucentis®。

       不過，回顧Eylea® 的誕生過程，可謂一波三折。簡單來說，活性成分aflibercept最初由Regeneron公司研發(fā)，然后其與Aventis (后來被Sanofi收購)合作探索aflibercept在腫瘤、眼科疾病和其它相關(guān)適應(yīng)癥方面的治療性應(yīng)用。然而，Aventis被Sanofi收購后，并不看好Eylea® 在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用前景，并將aflibercept在眼科領(lǐng)域的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利退還給了Regeneron。

       拿回權(quán)利的Regeneron并未放棄，而是開始與Bayer合作，繼續(xù)推進(jìn)aflibercept在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用。在Bayer助力下，aflibercept在2011年率先獲得FDA的批準(zhǔn)用于治療AMD (即為Eylea® )，由Regeneron負(fù)責(zé)美國市場的營銷，而Bayer則負(fù)責(zé)美國以外市場的營銷。

       時(shí)隔一年，aflibercept用于腫瘤治療的適應(yīng)癥也獲得了FDA的批準(zhǔn)，與FOLFIRI (5-氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康)聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (mCRC)。為了與Eylea® 區(qū)分，將其命名為ziv-aflibercept (商品名Zaltrap?)。而2016年，Zaltrap?的全球銷售額只有區(qū)區(qū)0.8億美元，Sanofi估計(jì)為當(dāng)時(shí)拋棄Eylea® 的決定后悔莫及。

       ▼螳螂捕蟬 黃雀在后

       這廂，Eylea® 的銷量節(jié)節(jié)攀升；那廂，競爭對手早已磨刀霍霍了。這位競爭對手就是Lucentis®的開發(fā)者之一Genentech (羅氏旗下公司)，而這刀，就是Genentech的Davis-Smyth專利們。

       我們知道，雖然都是靶向VEGF的，但Genentech參與開發(fā)的Lucentis®是一款單抗類生物藥，而aflibercept是一款融合蛋白，按理說兩者應(yīng)該井水不犯河水。然而，Genentech不僅申請了保護(hù)Lucentis®的專利，還頗有先見之明地遞交了保護(hù)VEGF受體蛋白的專利申請，并獲得了授權(quán)。Aflibercept恰好落入了這些專利的保護(hù)范圍。

       在Eylea® 即將上市時(shí)，Regeneron和Genentech就開始了專利戰(zhàn)。起初，Regeneron聲稱其與VEGF Trap (即為aflibercept)相關(guān)的任何活動(dòng)都不侵犯Genentech的相關(guān)專利權(quán)。隨后，Genentech針鋒相對地進(jìn)行反擊，聲稱Regeneron與VEGF Trap的相關(guān)行為已經(jīng)或即將侵犯其專利權(quán)。

       Genentech的這一系列相關(guān)專利被稱為Davis-Smyth專利，由Davis-Smyth等作為發(fā)明人，包括四個(gè)保護(hù)VEGF受體蛋白的專利，分別為US6100071A、US6383486B1、US6897294B2和US7771721B2。

       下面，我們來看看Davis-Smyth專利們究竟保護(hù)了什么。

       US6100071A保護(hù)一種VEGF受體蛋白，于2000年獲得授權(quán)，權(quán)利要求1長這個(gè)樣子：

       US6100071A的權(quán)利要求1

       US6100071A的權(quán)利要求1很長，在這里我們只截取了一部分，其要求保護(hù)“一種VEGF受體蛋白質(zhì)，其能夠結(jié)合VEGF從而對其發(fā)揮抑制作用，所述VEGF受體蛋白包含由酪氨酸激酶受體衍生的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域1、2和3……”，并對所述免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域1、2和3分別進(jìn)行了具體限定。

       US6383486B1保護(hù)一種治療用途，于2002年獲得授權(quán)，權(quán)利要求1長這個(gè)樣子：

       US6383486B1的權(quán)利要求1

       可見，US6383486B1的權(quán)利要求1中也將嵌合VEGF受體蛋白限定為“包含flt-1受體和/或KDR受體的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域1、2和3”。

       US6897294B2是另一個(gè)保護(hù)嵌合VEGF受體蛋白的專利，于2005年獲得授權(quán)，其權(quán)利要求1長這個(gè)樣子：

       US6897294B2的權(quán)利要求1

       與前面兩個(gè)專利相比，US6897294B2的保護(hù)范圍更寬，其僅要求嵌合VEGF受體蛋白包含來自兩種或更多種不同VEGF受體分子的免疫球蛋白 (Ig)樣結(jié)構(gòu)域， 并且該嵌合VEGF受體蛋白包含flt-1受體或KDR受體的Ig樣結(jié)構(gòu)域2。很明顯，aflibercept落入了該權(quán)利要求的范圍內(nèi)。

       US7771721B2保護(hù)一種治療用途，于2010年獲得授權(quán)，其權(quán)利要求1長這個(gè)樣子：

       US7771721B2的權(quán)利要求1

       可見，US7771721B2實(shí)際上涉及US6897294B2中的嵌合VEGF受體蛋白用于抑制血管形成或血管生成的醫(yī)藥用途。相應(yīng)地，使用Eylea® 應(yīng)該也落入了該權(quán)利要求的范圍。

       在Eylea® 獲批后不久，Regeneron和Bayer就與Genentech達(dá)成了和解，取得了Davis-Smyth專利的非獨(dú)占許可，并承諾在Davis-Smyth專利到期前向Genentech支付一定比例的銷售額作為許可費(fèi)。具體而言，當(dāng)Eylea® 在美國的累計(jì)銷售額達(dá)到4億美元時(shí)，Regeneron需向Gententech支付0.6億美元的款項(xiàng)，并隨著累計(jì)銷售額的提高增加支付額。隨后，Genentech又追加了三項(xiàng)Davis-Smyth專利，雙方就和解協(xié)議進(jìn)行了修正，將許可費(fèi)所基于的銷售額擴(kuò)展至了全球范圍。

       當(dāng)然，在Eylea® 的兄弟Zaltrap?即將獲批前，Genentech同樣發(fā)起了針對Regeneron和Sanofi的侵權(quán)訴訟，最終的結(jié)局與Eylea® 相同，Regeneron和Sanofi承諾當(dāng)Zaltrap®的累計(jì)銷售額達(dá)到2億美元時(shí)向Genentech支付0.19億美元的許可費(fèi)，并隨著銷售額的提高增加支付額。▼放眼未來的專利布局助力Genentech

       圍繞aflibercept發(fā)生的故事再次表明，面向未來、對關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行密集的專利保護(hù)有多重要。一旦發(fā)現(xiàn)了一種有潛在價(jià)值的技術(shù)方案，不論自己以后是否會(huì)將其商業(yè)化，都有必要進(jìn)行專利保護(hù)。這無疑將加固自己的護(hù)城河，從而在競爭中擴(kuò)大優(yōu)勢、挽回劣勢。

       * 以上文字僅為促進(jìn)討論和交流，不構(gòu)成法律意見或咨詢建議。

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