又一個藥，由于嚴重不良反應，被總局修訂說明書！

       2月9日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于修訂甲巰咪唑片說明書的公告（2018年第17號）》。

       總局公告，根據(jù)藥品不良反應評估結(jié)果，為進一步保障公眾用藥安全，國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對甲巰咪唑片說明書【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】等項進行修訂。

       此外，總局要求所有甲巰咪唑片生產(chǎn)企業(yè)均應按說明書修訂要求，提出修訂說明書的補充申請，并于2018年4月15日前報省級食品藥品監(jiān)管部門備案。在補充申請備案后6個月內(nèi)對所有已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。

       14藥企受影響

       目前，國內(nèi)上市的甲巰咪唑制劑包括：甲巰咪唑片、甲巰咪唑腸溶片、甲巰咪唑乳膏。

       此次被修訂說明書的藥品是甲巰咪唑片。根據(jù)國家食藥監(jiān)總局數(shù)據(jù)，甲巰咪唑片批文共有18條，涉及14家藥企，其中13家國內(nèi)藥企，一家外資藥企。具體如下：

       上海黃海制藥有限責任公司

       上海信誼天平藥業(yè)有限公司

       上海上藥中西制藥有限公司

       赤峰蒙欣藥業(yè)有限公司

       德州德藥制藥有限公司

       廣州康和藥業(yè)有限公司

       廣東華南藥業(yè)集團有限公司

       天津天藥藥業(yè)股份有限公司

       北京市燕京藥業(yè)有限公司

       北京太洋藥業(yè)股份有限公司

       北京北衛(wèi)藥業(yè)有限責任公司

       北京中新制藥廠

       世貿(mào)天階制藥（江蘇）有限責任公司

       Merck Sereno GmbH

       甲亢患者救命藥

       甲巰咪唑（Thiamazole）是硫脲類抗甲狀腺藥物，也叫他巴唑。臨床上用于甲亢的內(nèi)科治療、甲狀腺危象的治療和術(shù)前準備。甲亢患者的常用藥、救命藥。

       公開信息顯示，2013年，這種國產(chǎn)藥只需兩塊多一瓶的甲亢患者救命藥，開始全國多地出現(xiàn)“藥荒”，有的城市甚至全城“一盒難求”。國家衛(wèi)計委聯(lián)合有關(guān)部門也多次對該藥進行調(diào)研，專門解決甲亢患者用藥短缺的問題。

       為什么要修訂說明書？

       細看《甲巰咪唑片說明書修訂要求》，在【注意事項】【孕婦及哺乳期婦女用藥】均提到了孕婦使用的問題，尤其是該藥的致畸性。

       【注意事項】項應包含以下內(nèi)容

       1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應慎用。

       【孕婦及哺乳期婦女用藥】應包含以下內(nèi)容

       哺乳期婦女禁用，孕婦慎用。

       1.一般而言，妊娠會對甲狀腺功能亢進產(chǎn)生積極效應。然而，妊娠期間，特別是在妊娠的第1個月，通常需要對甲狀腺功能亢進進行治療，妊娠期間未治療的甲狀腺功能亢進可能導致嚴重并發(fā)癥（諸如：早產(chǎn)和畸形）。但是，由不恰當劑量的甲巰咪唑治療導致的甲狀腺功能減退也與流產(chǎn)傾向相關(guān)。

       2.甲巰咪唑可以通過胎盤屏障，胎兒血液中的濃度與母親血清中的濃度相等。如果給藥劑量不恰當，這可以導致胎兒甲狀腺腫形成和甲狀腺功能減退，也可以降低胎兒出生體重。已有報道，接受甲巰咪唑治療的婦女分娩了頭顱皮膚部分發(fā)育不全的新生兒。這種缺陷可以在數(shù)周內(nèi)自發(fā)恢復。

       3.另外，多種特定模式的畸形與妊娠前幾周內(nèi)接受高劑量甲巰咪唑治療相關(guān)，這些畸形包括后鼻孔閉鎖、食道閉鎖、乳頭發(fā)育不全、智力和運動功能發(fā)育遲緩。相比而言，對在出生前對甲巰咪唑產(chǎn)生暴露的多個病例進行了研究，結(jié)果即沒有發(fā)現(xiàn)任何形態(tài)發(fā)育異常，也沒有發(fā)現(xiàn)兒童的甲狀腺或機體和智力發(fā)育受到影響。

       4.由于胚胎**效應不能被完全排除，所以在妊娠期間，僅在對獲益風險進行嚴格評估之后，獲益大于風險才能應用本品，而且只能在不額外給予甲狀腺激素的情況下，應用有效的劑量。

       除了修訂要求中提到的問題，筆者查詢世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)，于2017年10月27日公布的致癌物清單發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑名列3類致癌物清單中。

       附：甲巰咪唑片說明書修訂要求

       一、【不良反應】項應包含以下內(nèi)容

       1.血液和淋巴系統(tǒng)：較多見白細胞減少；粒細胞減少；較少見嚴重的粒細胞缺乏癥（可表現(xiàn)為口腔炎、咽炎、發(fā)熱等）、血小板減少、全血細胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。

       2.肝膽系統(tǒng)：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實驗室指標升高；罕見肝衰竭。

       3.皮膚及其附件：較多見皮疹、瘙癢；脫發(fā)；罕見剝脫性皮炎。

       4.胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹的個案報道。

       5.內(nèi)分泌系統(tǒng)：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著下降）的不良反應報告。

       6.肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛。

       7.神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、味覺紊亂（味覺障礙、味覺減退、味覺喪失）；有神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病的個案報道。

       8.其他：抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎（可表現(xiàn)為腎炎及累及腎 臟的小血管炎、肺浸潤或肺泡出血、皮膚潰瘍和關(guān)節(jié)疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質(zhì)性肺炎、藥物熱。

       二、【禁忌】項應包含以下內(nèi)容

       1.哺乳期婦女禁用。

       2.對甲巰咪唑、其他硫脲類衍生物或本品任何輔料過敏者禁用。

       3.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現(xiàn)粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用。

       三、【注意事項】項應包含以下內(nèi)容

       1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應慎用。

       2.據(jù)報告，大約0.3%—0.6%的病例發(fā)生了粒細胞缺乏癥，在治療開始后數(shù)周或數(shù)月以及再次治療時均可出現(xiàn)。建議患者在治療初期前3個月，每周做一次血常規(guī)檢查。維持治療期間每月做一次血常規(guī)檢查。并提醒患者出現(xiàn)口腔炎、咽炎、發(fā)熱等癥狀時，應立即就診。

       3.建議患者在治療初期前3個月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發(fā)生在治療開始后的12周內(nèi)，應提醒患者如出現(xiàn)厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時，應立即就診。

       4.在說明書推薦劑量下，罕見骨髓抑制。骨髓抑制常與使用高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關(guān)。在一些特殊適應癥中（嚴重的疾病、甲狀腺危象）需要使用高劑量甲巰咪唑。如發(fā)生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調(diào)整使用其他類型的抗甲狀腺藥物。

       5.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應盡可能低，并應對患者進行嚴密監(jiān)測。

       6.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動力學方面的數(shù)據(jù)，所以在該患者人群中，推薦在嚴密監(jiān)測下小心地對劑量進行個體化調(diào)整，給藥劑量應該盡可能低。

       7.對診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時間延長，并使血清堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。

       四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應包含以下內(nèi)容

       哺乳期婦女禁用，孕婦慎用。

       1.一般而言，妊娠會對甲狀腺功能亢進產(chǎn)生積極效應。然而，妊娠期間，特別是在妊娠的第1個月，通常需要對甲狀腺功能亢進進行治療，妊娠期間未治療的甲狀腺功能亢進可能導致嚴重并發(fā)癥（諸如：早產(chǎn)和畸形）。但是，由不恰當劑量的甲巰咪唑治療導致的甲狀腺功能減退也與流產(chǎn)傾向相關(guān)。

       2.甲巰咪唑可以通過胎盤屏障，胎兒血液中的濃度與母親血清中的濃度相等。如果給藥劑量不恰當，這可以導致胎兒甲狀腺腫形成和甲狀腺功能減退，也可以降低胎兒出生體重。已有報道，接受甲巰咪唑治療的婦女分娩了頭顱皮膚部分發(fā)育不全的新生兒。這種缺陷可以在數(shù)周內(nèi)自發(fā)恢復。

       3.另外，多種特定模式的畸形與妊娠前幾周內(nèi)接受高劑量甲巰咪唑治療相關(guān)，這些畸形包括后鼻孔閉鎖、食道閉鎖、乳頭發(fā)育不全、智力和運動功能發(fā)育遲緩。相比而言，對在出生前對甲巰咪唑產(chǎn)生暴露的多個病例進行了研究，結(jié)果即沒有發(fā)現(xiàn)任何形態(tài)發(fā)育異常，也沒有發(fā)現(xiàn)兒童的甲狀腺或機體和智力發(fā)育受到影響。

       4.由于胚胎**效應不能被完全排除，所以在妊娠期間，僅在對獲益風險進行嚴格評估之后，獲益大于風險才能應用本品，而且只能在不額外給予甲狀腺激素的情況下，應用有效的劑量。

       （注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）

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