變則通，不變則壅！FDA新指南利好阿爾茨海默新藥研發(fā)？

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作者：Button 來源：藥渡網(wǎng)

2018-02-22

FDA在2月15日公布一項(xiàng)阿爾茨海默病的新指南草案，讓患者和企業(yè)重燃希望。該草案指出，對可以預(yù)防嚴(yán)重阿爾茨海默癥的新藥，將有新的審批標(biāo)準(zhǔn)，即以是否能擊中可接受且表明藥物療效的生物標(biāo)志物為批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，接下來可能會采用關(guān)注長期認(rèn)知的新的黃金標(biāo)準(zhǔn)，為巨大且還在不斷增長的市場，降低藥物審批的門檻。

多年來，阿爾茨海默癥領(lǐng)域的黃金標(biāo)準(zhǔn)就是，研究與發(fā)展讓人信服的新療法，讓患者認(rèn)知能力下降減緩，維持日常功能，較長時(shí)間保持獨(dú)立?？墒嗄陙恚瑓s沒有人能夠攻克這個(gè)難題。隨著晚期試驗(yàn)失敗率的增加，投資者都有點(diǎn)聞鳳喪膽了。而恰逢新年新氣象，F(xiàn)DA也與時(shí)俱進(jìn)為大家開辟新道路。

對此專家怎么說

專注于阿爾茨海默病研究的技術(shù)提供商Bracket的臨床副總裁David Miller說道，這項(xiàng)指南草案是在阿爾茨海默病協(xié)會研究小組召開會議之后發(fā)起的。目前阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制研究，主要集中于β淀粉樣蛋白和Tau蛋白。現(xiàn)該小組正討論如何使用β淀粉樣蛋白和Tau蛋白的混合標(biāo)記物，與神經(jīng)退行性標(biāo)記物一起，確定哪些患者可以在疾病早期階段介入。

David Miller

Miller在談到生物標(biāo)志物時(shí)表示，相比之前的這已有很大改進(jìn)，但這并不意味著就是大家想要的，但至少已經(jīng)邁了一大步。我們還需要觀察患者的認(rèn)知和功能，來尋找更合適的檢測方式，更敏感地預(yù)測早期阿爾茨海默。我們面臨的挑戰(zhàn)之一就是制定新的研究標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該允許研發(fā)者一直關(guān)注已明確定義的患者群體，從而準(zhǔn)確的跟蹤生物標(biāo)志物。其中一個(gè)可能的方法就是依靠患者報(bào)告，這是由患者跟蹤自己狀況所得出的結(jié)果。

阿爾茨海默癥協(xié)會首席科學(xué)家Maria Carrillo在彭博社的采訪中說道，這對公司來說毫無疑問是大事，表明FDA已意識到阿爾茨海默科學(xué)已發(fā)生改變，并已有明確聲明。

指南誕生推動力

這一領(lǐng)域如此多晚期臨床試驗(yàn)失敗，讓大家懷疑科學(xué)家到底了解這種疾病多少。禮來多次想證明solanezumab可以通過消除β淀粉樣蛋白來減緩疾病的進(jìn)程，但都以失敗告終?，F(xiàn)在solanezumab還有一項(xiàng)檢測是否能在高?；颊咧袦p輕疾病的在研試驗(yàn)。

2月14日，默沙東宣布BACE藥物verubecestat明顯失敗。該藥物在研究β淀粉樣蛋白的生物學(xué)領(lǐng)域一直努力向前，可現(xiàn)在無論是對度到中度患者，還是有前驅(qū)癥狀的患者，它都以失敗告終。

Axovant在2015年從GSK那里購買的阿爾茨海默藥物RVT-101。最近這個(gè)藥在一亞組試驗(yàn)中失敗，這讓Axovant遭受重創(chuàng)。繼阿斯利康、GSK退出之后，年初輝瑞也決定放棄整個(gè)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域而專注其他領(lǐng)域。這對連造挫折的阿爾茨海默領(lǐng)域，無疑是雪上加霜，但這并不意味著停止研發(fā)阿爾茨海默藥物?，F(xiàn)在任何可以幫助患者的新藥，或減緩在危險(xiǎn)中的患者病情的新藥，都可能是重磅藥。此舉也許有利于給新創(chuàng)立的生物技術(shù)公司如Denali填補(bǔ)資金，就像這一領(lǐng)域的長期玩家武田，在研究遭受失敗后與新貴Denali合作。

這一領(lǐng)域任何問題的暗示，都會讓投資者緊張不已，股價(jià)必定波動，這一領(lǐng)域的投資風(fēng)險(xiǎn)已日益增加。當(dāng)百健給aducanumab治療阿爾茨海默病的兩項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)加入510名患者，股價(jià)竟然下降7％。即使公司已表示：主要終點(diǎn)比預(yù)期有更多變化，此舉對維持統(tǒng)計(jì)效力是非常必要的；目前試驗(yàn)得出的結(jié)論是在治療組與對照組之間差異很小，所以需要更多的患者參與試驗(yàn)來體現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)利益。修改臨床試驗(yàn)，通常都認(rèn)為是結(jié)果不好的象征。雖然這并不代表最壞的情況。因2015年百健設(shè)計(jì)這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，aducanumab正在與禮來的 solanezumab比拼，因此Biogen選擇盡可能高效地進(jìn)行試驗(yàn)，而后可以在預(yù)先計(jì)劃試驗(yàn)結(jié)果分析后選擇增減試驗(yàn)人數(shù)，但如今這一舉措來的太快超出分析師的預(yù)期。這一領(lǐng)域如此高的晚期試驗(yàn)失敗率，百健此舉難免會讓投資者心驚肉跳，讓大家感覺又將迎來全軍覆沒的局面。

阿茲海默

對新指南的疑慮

針對疾病早期和早期階段的藥物研發(fā)，至少已有五年時(shí)間。因此這一領(lǐng)域的發(fā)展，將自然而然轉(zhuǎn)向癥狀發(fā)生之前的群體。但這樣，從之前黃金標(biāo)準(zhǔn)端點(diǎn)轉(zhuǎn)向一組發(fā)展中的生物標(biāo)志物，會不會導(dǎo)致FDA批準(zhǔn)了新藥，但隨著發(fā)展進(jìn)步，最后發(fā)現(xiàn)這些新藥對疾病進(jìn)程并沒有產(chǎn)生任何實(shí)質(zhì)性的影響。那這樣就會導(dǎo)致，重燃的希望，讓大家花費(fèi)數(shù)十億美元，卻沒有產(chǎn)生任何真正意義的好處，而空歡喜一場。此外媒體還擔(dān)心，現(xiàn)在FDA正鼓勵(lì)新藥研發(fā)，希望知名專家積極加入藥物研發(fā)的成功率戰(zhàn)役中，而采用新的標(biāo)準(zhǔn)。那如果之后他們在安全性和療效方面采用專業(yè)標(biāo)，這套標(biāo)準(zhǔn)會不會反原歸本。而之前臨床試驗(yàn)失敗的藥物，再次以新標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)獲批，又會帶來怎樣的社會反應(yīng)，在市場又如何。

上述擔(dān)心也是有道理的，但現(xiàn)在止步不前已明顯不合適，并且這項(xiàng)指南草案還有很多細(xì)節(jié)需要更進(jìn)一步的審核，需要從病人、醫(yī)生和研發(fā)者收集更多的反饋意見。阿爾茨海默病新藥研發(fā)，形勢利好，熱潮即將涌動，給患者帶來福音。對此你又怎么看呢？變則通，不變則壅，愿阿爾茨海默領(lǐng)域這塊荒地，在新形勢下能得到有效的開發(fā)！

參考：The FDA raises hopes for Alzheimer’s drugs with a new set of draft rules. But are they going too far?

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