圖片來(lái)源：Current Biology（DOI: https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.01.052）
2月22日，這項(xiàng)突破性成果以“Insulin Signaling Regulates Oocyte Quality Maintenance with Age via Cathepsin B Activity”為題發(fā)表在Current Biology雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)該研究的分子生物學(xué)教授 Coleen T. Murphy說(shuō)：“衰老最重要的特征之一就是在成年中期喪失生育能力。在35歲左右，女性就開(kāi)始經(jīng)歷生育能力下降、流產(chǎn)率上升以及與母親年齡相關(guān)的出生缺陷。所有這些問(wèn)題都被認(rèn)為是由卵子質(zhì)量下降造成的，而不是卵子缺乏。”
十年前，當(dāng)Murphy教授回顧有關(guān)衰老和生殖健康的文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，研究者們忽視了一個(gè)重要的問(wèn)題，即，如何隨著年齡的增長(zhǎng)來(lái)維持卵子質(zhì)量。之后，她的團(tuán)隊(duì)便就此展開(kāi)了研究。
研究對(duì)象：線蟲(chóng)
研究小組長(zhǎng)期使用一種微小的線蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans）來(lái)研究長(zhǎng)壽。這是因?yàn)?，線蟲(chóng)與人類(lèi)有很多相同的基因，包括那些驅(qū)動(dòng)衰老過(guò)程的基因。幾年前，Murphy等發(fā)現(xiàn)，線蟲(chóng)不僅在生殖方面表現(xiàn)出與人類(lèi)相似的中年下降（mid-life decline），且隨著年齡的增長(zhǎng)，未受精的卵子（卵母細(xì)胞）也表現(xiàn)出了與人類(lèi)卵子相似的質(zhì)量下降。
圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)
關(guān)鍵蛋白：cathepsin B
為了調(diào)查發(fā)生這一現(xiàn)象背后的原因，研究人員重點(diǎn)關(guān)注了健康的年輕卵子與低質(zhì)量的衰老卵子中的基因和蛋白質(zhì)。在這一研究中，他們鑒定出了衰老的線蟲(chóng)卵母細(xì)胞中存在的一種關(guān)鍵蛋白——cathepsin B。而能夠阻斷cathepsin B的藥物為測(cè)試它的作用提供了機(jī)會(huì)。
Murphy教授解釋道：“阻斷cathepsin B會(huì)帶來(lái)至少3種可能性：1）該蛋白只是卵母細(xì)胞的無(wú)效標(biāo)志物，在這種情況下，阻斷它是沒(méi)有作用的；2）該蛋白表達(dá)的增加是對(duì)抗衰老影響的代償機(jī)制（compensatory mechanism），在這種情況下，阻斷它的活性會(huì)使情況變得更糟；3）該蛋白的表達(dá)本身就是導(dǎo)致卵子質(zhì)量下降的部分原因，在這種情況下，阻斷它將有助于減緩與衰老有關(guān)的卵子質(zhì)量衰退。”
喜人結(jié)果：可提高卵子質(zhì)量
研究中，第一部分的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，用藥物阻斷cathepsin B后，經(jīng)處理的線蟲(chóng)在對(duì)照組線蟲(chóng)喪失健康卵子很久之后，依然含有健康的卵子。這表明，第三種可能性是正確的。
不過(guò)，在以上實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們是在線蟲(chóng)生殖窗口期開(kāi)始時(shí)（at the beginning of the worms'reproductive window，相當(dāng)于青春期）使用的藥物，因此，即便藥物有效，對(duì)成年女性也沒(méi)有幫助。
左圖顯示，線蟲(chóng)在生殖窗口期開(kāi)始時(shí)（線蟲(chóng)成年期的第1天）具有健康的、近似方形的未受精的卵子。右圖（上）顯示，未接受治療的線蟲(chóng)在成年期第7天時(shí)攜帶了異常小的、畸形的卵子。右圖（下）顯示，在成年期第7天時(shí)，接受了cathepsin B抑制劑處理的線蟲(chóng)仍然擁有健康的、近似方形的卵子。Credit: Princeton University
Murphy教授說(shuō)：“我們想要的一種藥物是，女性可以在35歲的時(shí)候使用它，讓仍存在的卵母細(xì)胞得到保護(hù)。這也是我們緊接著要嘗試的事情。”
在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中，論文的共同第一作者Nicole M. Templeman一直等到線蟲(chóng)生長(zhǎng)到生殖窗口期的一半（線蟲(chóng)成年期的第3天，相當(dāng)于女性30出頭的時(shí)候）才用cathepsin B抑制劑對(duì)它們進(jìn)行了處理。結(jié)果是非常讓人欣喜的，因?yàn)樵俅慰吹搅吮惶幚砭€蟲(chóng)和對(duì)照組線蟲(chóng)之間的明顯差異。
研究證實(shí)，即便是在后期給藥也能提高線蟲(chóng)的卵子質(zhì)量。同時(shí)，完全敲除cathepsin B基因的另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也成功使線蟲(chóng)的生育力擴(kuò)大了約10%。如果應(yīng)用于人類(lèi)，這可能相當(dāng)于生殖周期延長(zhǎng)3-6年。
“看到這樣的結(jié)果，Nicole非?？酥?，但是我跳了起來(lái)。” Murphy教授回憶道。
Murphy教授團(tuán)隊(duì)（Credit: Denise Applewhite, Princeton University）
重要意義：延緩生殖能力喪失
事實(shí)上，很多人很難相信“微小的線蟲(chóng)與哺乳動(dòng)物有任何共同之處”，更別說(shuō)是人類(lèi)了。令人高興的是，Murphy教授等還發(fā)現(xiàn)，影響線蟲(chóng)卵母細(xì)胞的cathepsin B在奶牛中也發(fā)揮了同樣的作用。但她也強(qiáng)調(diào)，cathepsin B抑制劑還遠(yuǎn)未準(zhǔn)備好用于人體測(cè)試。
未參與該研究的生物醫(yī)學(xué)副教授Sean Curran說(shuō)：“這是一項(xiàng)非常重要的研究。生殖能力下降是衰老的一種標(biāo)志，盡管它很普遍，但延緩生殖能力喪失的干預(yù)手段一直是缺乏的。Murphy教授及其同事明確鑒定出了一個(gè)藥物學(xué)靶點(diǎn)，可用于抑制伴隨年齡增長(zhǎng)而來(lái)的生育能力下降。”
參考資料：
Fertility breakthrough: New research could extend egg health with age
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