2014年，風(fēng)靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)”讓大家認(rèn)識(shí)了“漸凍癥”，進(jìn)而讓罕見病這個(gè)概念進(jìn)入大眾視野。目前，全球公認(rèn)的罕見病大約有7000余種，僅5%左右的疾病能被有效防治與治療。由于我國尚無罕見病種類的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和病種目錄。因此，相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，罕見病及其治療藥物在中國的發(fā)展是緩慢而沉寂的。那么，國外已上市孤兒藥在中國的研發(fā)注冊(cè)進(jìn)展究竟如何？有哪些疾病已有相關(guān)治療藥物？本文對(duì)此做一簡(jiǎn)單梳理。

       由于中國當(dāng)前并無明確的孤兒藥定義，因此，本文所涉及孤兒藥均指已獲得歐盟、美國、日本三地之一認(rèn)可，以孤兒藥適應(yīng)癥獲批上市，當(dāng)前仍在市銷售的藥品（剔除退市、長(zhǎng)期未注冊(cè)藥品，以及非孤兒藥適應(yīng)癥上市的產(chǎn)品，如：aprotinin，其1993年獲批孤兒藥上市，但目前在美國已退市，將不在統(tǒng)計(jì)范圍內(nèi)），本研究統(tǒng)計(jì)時(shí)間截止到2017年10月20日。

       一、歐美日孤兒藥在中國研發(fā)注冊(cè)進(jìn)展分析

       根據(jù)EMA、FDA及PMDA的官方數(shù)據(jù)，歐盟、美國、日本已批準(zhǔn)上市且仍處于在市狀態(tài)的孤兒藥分別為98項(xiàng)、592項(xiàng)和253項(xiàng)（按適應(yīng)癥計(jì)）。由于歐盟的孤兒藥資格授出后最長(zhǎng)持續(xù)15年，本文統(tǒng)計(jì)的是當(dāng)前仍具有孤兒藥資格的藥物。

       從品種來看，歐、美、日三地共上市621個(gè)孤兒藥品種（不同國家同一通用名藥品，以及同一國家同一通用名/活性成分按同一個(gè)品種計(jì)算）。按同通用名藥在中國的注冊(cè)進(jìn)展來看，這621個(gè)孤兒藥在中國的研發(fā)進(jìn)展如下圖所示：

       歐美日已上市孤兒藥在中國注冊(cè)研發(fā)進(jìn)展

       值得欣慰的是，歐美日已上市的621個(gè)品種中，按通用名/活性成分來看，有45.41%（282個(gè)）已在中國上市；有22.71%（141個(gè)）在中國處于研發(fā)階段，表明雖然中國官方形式的孤兒藥政策并未公布，企業(yè)已提早在市場(chǎng)開展相關(guān)布局。然而，令人惋惜的是，目前仍有29.79%的孤兒藥尚未引入國內(nèi)。如：治療II型粘多糖沉積病/亨特氏綜合癥的Elaprase，其在歐美日均已上市，而在中國尚未引入。不過，隨著藥品審評(píng)審批制度的改革，相信國外已上市孤兒藥會(huì)加快進(jìn)入中國市場(chǎng)。

       以下，具體來看歐美日已上市孤兒藥在中國的注冊(cè)進(jìn)展：

       1. 歐盟

       歐盟已獲批上市孤兒藥中，有31個(gè)在中國已上市，31個(gè)處于研發(fā)階段，33個(gè)仍未引入中國，如：治療于治療紅細(xì)胞生成性原卟啉癥的Scenesse，其于2014年獲得孤兒藥資格授權(quán)（活性成分于2008年被授予孤兒藥資格），在中國研發(fā)注冊(cè)進(jìn)展稍顯滯后。

       歐盟已上市孤兒藥在中國注冊(cè)進(jìn)展

       2. 日本

       日本已獲批上市孤兒藥中，有一半已在中國上市，如協(xié)和發(fā)酵麒麟的治療甲狀旁腺癌患者高鈣血癥的Regpara（鹽酸西卡那塞）；也有較多藥品已在中國開展研發(fā)，如：治療非小細(xì)胞肺癌的Alecensa（鹽酸艾樂替尼），治療系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的Adcetris等?？赡苁怯捎诩膊∽V較為接近且二者同為亞洲重要的醫(yī)藥市場(chǎng)的原因，兩國產(chǎn)品研發(fā)上市較為同步。不過，遺憾的是，日本仍有較多產(chǎn)品尚未在中國開展注冊(cè)申報(bào)，如：用于治療粘多糖增多癥Ⅵ的Naglazyme，其2008年已在日本以孤兒藥身份上市，但目前仍未進(jìn)入中國市場(chǎng)。

       日本已上市孤兒藥在中國注冊(cè)進(jìn)展

       3. 美國

       美國已上市孤兒藥中，有184個(gè)已在中國上市（剔除已退市藥物及非孤兒藥適應(yīng)癥上市藥物），但仍有60%的藥物未在中國上市，包括：2017年FDA新批上市的首個(gè)用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤熒光光學(xué)顯像劑的Gleolan，2017年FDA批準(zhǔn)的用于治療II型晚期嬰兒型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的Brineura等。

       過去，由于中國藥品審評(píng)審批時(shí)間較長(zhǎng)，且對(duì)境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不認(rèn)可，造成國外創(chuàng)新藥在中國上市的緩慢。但是，隨著國家一系列臨床試驗(yàn)管理及加快審評(píng)審批的政策，以及孤兒藥相關(guān)政策體系的完善，相信未來將會(huì)有更多孤兒藥進(jìn)入中國市場(chǎng)。

       美國已上市孤兒藥在中國注冊(cè)進(jìn)展

       二、中國已上市孤兒藥疾病覆蓋情況

       上文提及，歐美日已上市的621個(gè)品種中，按通用名/活性成分來看，有45.41%（282個(gè)）已在中國上市，那么，這些已上市品種中，到底覆蓋哪些疾病呢？本文根據(jù)該孤兒藥獲批上市時(shí)對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥，進(jìn)行匯總分析，整理后共涉及249種疾病，腫瘤領(lǐng)域疾病有64種，占比達(dá)25.7%，為上市藥品覆蓋最多的疾病領(lǐng)域。

       另外，雖然中國尚無國家層面對(duì)于罕見病的定義，但是，一些NGO機(jī)構(gòu)與地方政府，已經(jīng)根據(jù)實(shí)際情況，陸續(xù)出臺(tái)罕見病目錄。2016年2月，上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)根據(jù)本市實(shí)際情況，制定了包含56種疾病的罕見病目錄，明確各疾病的診斷方法和主要治療原則，在罕見病診療上走在全國前列。同年9月，我國罕見病發(fā)展中心（CORD）特別發(fā)布了《中國罕見病參考名錄》，共有147項(xiàng)病種，包括血友病、多發(fā)性骨髓瘤、戈謝病等相對(duì)較為常見的罕見病。此外，網(wǎng)上還有一份廣東省出臺(tái)的罕見病目錄，共有49種疾病。對(duì)這三版罕見病目錄進(jìn)行對(duì)比，可以發(fā)現(xiàn)，諸如法布雷病、血友病、肺動(dòng)脈高壓等疾病，均出現(xiàn)在三版目錄中，說明各地對(duì)于一些罕見病保障的認(rèn)知基本相同。筆者通過整理發(fā)現(xiàn)，三版目錄總計(jì)覆蓋164種疾病。

       以下，筆者將對(duì)歐美日獲批上市的孤兒藥適應(yīng)癥與這164種疾病進(jìn)行對(duì)比分析。整理后發(fā)現(xiàn)，這164種疾病中，有49種疾病國外已有相應(yīng)治療藥物上市，見下表。

       民間版罕見病相關(guān)藥物中國開發(fā)進(jìn)展(統(tǒng)計(jì)截至2017/10/20)

       通過上表的數(shù)據(jù)，對(duì)上述49種罕見病可作如下簡(jiǎn)單分析：

       國內(nèi)外研發(fā)同步，國內(nèi)已有多個(gè)品種上市，如：克羅恩病、早發(fā)性帕金森病等，其在國內(nèi)外研發(fā)均相對(duì)較為成熟；

       國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展緊追國外，國內(nèi)已有多個(gè)在研品種，如：多發(fā)性骨髓瘤，部分治療藥品已在中國上市，部分仍處于研發(fā)中；

       國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展遠(yuǎn)落后于國外，國外相關(guān)品種在國內(nèi)均未開展研發(fā)，如：法布雷病和黏多糖貯積癥，國外已上市三個(gè)藥品在國內(nèi)均未引入。

       整體而言，中國罕見病治療藥品研發(fā)已引起相關(guān)企業(yè)重視，國家政策對(duì)罕見病用藥的扶持逐步強(qiáng)化，CDE對(duì)于孤兒藥的優(yōu)先審評(píng)審批，讓企業(yè)發(fā)現(xiàn)孤兒藥研發(fā)的重大機(jī)遇。同時(shí)，2017年10月8日，中共中央辦公廳國務(wù)院辦公廳關(guān)于《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，再一次明確提出支持罕見病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)，包括：公布罕見病目錄、減免臨床及藥品附帶條件上市等政策，為罕見病患者帶來巨大福音。政策已在弦上，亟待細(xì)則落地，孤兒藥在中國即將進(jìn)入發(fā)展黃金期。相信隨著中國孤兒藥政策的逐步完善，將會(huì)有更多企業(yè)加入孤兒藥研發(fā)布局中，惠及更多罕見病患者。

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