CRISPR和這三家初創(chuàng)生物技術公司，能消滅上萬種疾病嗎？

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2018-03-02

讓我們閉上眼睛想象一下未來：編輯一個基因就能治愈某種嚴重的疾病，人類因此消滅了上萬種疾病。

2016年在美國上市的3家初創(chuàng)生物技術公司——CRISPR Therapeutics，Intellia Therapeutics和Editas Medicine堅信，這樣的夢想在不久后將成為現實。它們的信仰背后，是一個看似簡單的產品模式：改變特定基因可以產生治愈性的藥物。

Intellia公司前首席執(zhí)行官Nessan Bermingham博士表示，大約有5000種疾病可以通過替換某種目標基因來治愈。而世界衛(wèi)生組織給出的數據更大，認為這樣的單基因疾病大約有10000種。

“人們談論（個體化醫(yī)學）已經有20年，但從來沒有一種技術平臺讓我們實現這一點，” Bermingham博士去年底離開Intellia公司時曾表示：“這是有史以來第一次，我們可以通過一種技術實現這個目標，基于人們個體化的基因組數據。”

這種技術就是CRISPR。這是一種更便宜、更高效的基因編輯方法，是推進個體化醫(yī)學的關鍵。一些分析師認為，CRISPR技術是下一代大型生物技術公司誕生的平臺。

什么是CRISPR基因編輯？

CRISPR是一種稱為聚集規(guī)則間隔短回文重復序列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）技術的縮寫。CRISPR技術產生的基礎是人類基因組測序計劃的成功。2003年，在花費了27億美元巨資后，科學家繪制出第一個人類基因組圖譜。從那之后，個人基因組測序的成本就急劇下降，并且有可能在未來幾年降低至幾百美元。此外，大數據分析技術也促進了基因測序的發(fā)展。

Bermingham博士談到，當第一個人類基因組圖譜被繪制出來后，研究人員發(fā)現人體內編碼蛋白質的基因只有20000個時非常“吃驚”。這比估計的10萬基因數量少了太多！基本上，這些編碼蛋白質的基因在遺傳語言中發(fā)揮了單詞的作用。研究人員還發(fā)現了最初認為沒有功能的DNA片段。這些DNA被爭議性地稱為“垃圾DNA（junk DNA）”，不編碼蛋白質。但是，事實證明，這些序列在調節(jié)基因表達方面發(fā)揮著關鍵作用。

總而言之，由于對人類基因組知識的深入了解，這些生物技術公司才能夠利用CRISPR技術進行產品研究和開發(fā)。

CRISPR技術是怎么工作的？

目前大熱的CRISPR技術最早在大學里開發(fā)成功，它使用一種被稱為分子“剪刀”的DNA序列在特定位點對其他DNA序列進行編輯。通過這種方式，生物技術公司就能夠編輯、增加或去除引發(fā)特定疾病的缺陷基因。

“剪刀”有許多不同類型。CRISPR Therapeutics，Intellia和Editas公司用的都是Cas9 CRISPR技術。據估計，Cas9可以編輯70％-80％的人類基因組序列。要編輯更多的基因，治療更多的疾病，我們需要開發(fā)其他新型的剪刀。

▲ARK Invest的分析師Manisha Samy女士（圖片來源：ARK Invest官方網站）

如果把基因看作是單詞，那么CRISPR技術就是一種文字處理器。ARK Invest的分析師Manisha Samy女士認為：“CRISPR基因編輯技術類似于具有‘查找’和‘刪除’這兩種功能的DNA文字處理器。另外，科學家還在研究一種基本的‘粘貼’功能，使CRISPR能夠插入適當的DNA代碼，從而修復基因突變。”

事實上，基因編輯的概念并不新鮮。TALENs和鋅指核酸酶（zinc finger nucleases）這兩種技術已經被人們廣泛用來進行基因編輯。作為這兩種傳統(tǒng)基因編輯技術的代表，生物技術公司bluebird bio用的是某種TALENs技術，而Sangamo Therapeutics用的是鋅指酶的方法。

摩根大通證券分析師認為，CRISPR技術優(yōu)勢體現在它的易用。“CRISPR強大之處在于它使用起來非常簡單。高中生在生物實驗室就能做基因敲除實驗。相比之下，鋅指酶技術需要大量的高端人才和時間。因此，CRISPR基因編輯系統(tǒng)非常強大。”

CRISPR Cas9會引發(fā)人體免疫？

雖然發(fā)展前景良好，但是關于CRISPR技術應用也有不同的聲音。

今年1月，bioRxiv（一家在線服務商，存檔和發(fā)布生命科學領域未發(fā)表的研究報告）就曾發(fā)表了一篇論文，對CRISPR基因療法的持久性提出質疑，認為人體可以對其產生免疫力。這篇文章指出，人類免疫系統(tǒng)可能會對目前基因編輯中用得最多的Cas9酶產生抗性，從而導致科學原理上無效。

雖然該論文尚未得到同行評審，但是許多涉及CRISPR技術的公司都在使用Cas9酶，這是CRISPR相關蛋白9（CRISPR associated protein 9）的縮寫。Cas9產生于兩種人體內能快速引起感染的細菌，這意味著一些免疫系統(tǒng)可能已經對它們產生了免疫力。

使用這種酶的CRISPR基因編輯是否會在這些患者中發(fā)揮作用？

CRISPR Therapeutics公司認為，這要具體情況具體分析。當基因編輯在離體或在體外完成時，Cas9酶會被降解，因此，當細胞重新輸入患者體內時基本上已經不含有該酶。而對于體內應用，當基因編輯在體內完成時，他們會采用幾種方法來確保Cas9酶瞬時表達。因此，CRISPRTherapeutics公司聲稱，“Cas9酶不會產生任何問題。”

▲CRISPR Therapeutics的科學創(chuàng)始人和咨詢委員會成員Matthew Porteus博士（圖片來源：CRISPR Therapeutics官方網站）

值得注意的是，bioRxiv這篇論文的首席研究員和作者正是CRISPR Therapeutics的科學創(chuàng)始人和咨詢委員會成員Matthew Porteus博士。

Intellia公司稱他們在嚙齒動物和非人類靈長類動物中進行的臨床試驗中，基因療法輸送系統(tǒng)沒有發(fā)現問題。此外，Intellia還提到他們用的是Cas9酶的高級形式，并且研究中沒有一個供體之前就存在免疫力。這些數據都還是早期研究。

那么采用其他的酶呢？Editas還用Cpf1酶。這種酶來源于其他細菌，可以克服Cas9帶來的一些免疫問題。Editas在CRISPR基因組編輯的免疫反應方面做了一些研究，即將發(fā)表一篇相關論文。公司管理層表示，該研究發(fā)現免疫反應“比其他論文報道的要低得多”。

總之，分析師和生物技術公司并沒有過分擔心，認為這不是個問題，或者仍有時間在科學上找到解決方法。Samy女士說：“免疫反應并不罕見，數十年來，科學家一直在努力克服免疫識別，并且已經有許多解決方案可以減少Cas9的潛在副作用，我們已經在許多其他療法中證明了這一點。”

生物技術公司如何使用CRISPR

在一眾CRISPR生物技術公司中，CRISPR Therapeutics在新藥申請監(jiān)管方面步伐領先。去年12月7日，其管線中的首個基因療法CTX001遞交了用于治療β地中海貧血的臨床申請。該臨床試驗將于2018年在歐洲進行，受試者是成年患者。這有望成為基于CRISPR技術的基因編輯療法的首次人體試驗（first in-human trial）。CRISPR Therapeutics還計劃2018年在美國遞交用CTX001治療鐮狀細胞疾病的臨床試驗申請。

CRISPR Therapeutics也已經與Vertex達成合作，共同開發(fā)治療β地中海貧血以及鐮狀細胞疾病的基因療法，這些合作是其體外基因療法計劃的一部分。在體外計劃中，基因編輯先在人體外的細胞里完成，然后再將細胞回輸到患者體內。此外，這家新銳也在研究肝臟，肌肉和肺部等疾病的體內基因療法。

Intellia在基因編輯方面也有體內和體外項目，針對的也是鐮狀細胞疾病。此外，還跟Regeneron（再生元）合作研發(fā)轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis）的基因療法，這種疾病的特征是全身性異常蛋白質沉積。Alnylam和Ionis兩家醫(yī)藥公司也正在采用不同的方法，分別稱為RNA干擾和反義技術，來治療這種疾病。

Editas正在研究Leber先天性黑蒙的遺傳性眼?。↙eber congenital amaurosis）的基因編輯療法，這是一種出生時導致視力嚴重喪失的疾病。同樣，鐮狀細胞疾病和β地中海貧血也是Editas針對的疾病領域。

分析師預計，Intellia和Editas將于2018年開始人體試驗。