三代EGFR-TKI研發(fā)進展一代獲得性耐藥都有哪些？

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作者：郭晶濤來源：藥渡

2018-03-02

EGFR-TKI耐藥包括原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥是指首次使用EGFR-TKI治療無反應(yīng)，占所有耐藥的7%-13%。繼發(fā)性耐藥又稱獲得性耐藥。

EGFR-TKI耐藥簡介

EGFR-TKI耐藥包括原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥是指首次使用EGFR-TKI治療無反應(yīng)，占所有耐藥的7%-13%。繼發(fā)性耐藥又稱獲得性耐藥，獲得性耐藥一般滿足如下標(biāo)準(zhǔn)：

①既往接受過單藥EGFR-TKI治療；

②符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：

1) 存在EGFR基因敏感突變(如G719X、19del、L858R、L561Q)；

2) 一線使用EGFR-TKI有臨床獲益，包括完全緩解(CR)、部分緩解[PR或超過6個月的疾病穩(wěn)定(SD)]；

③持續(xù)接受EGFR-TKI治療至少1個月后疾病進展；停用EGFR-TKI及開始新的治療前未接受其他全身治療。

圖1為一代EGFR-TKI治療晚期肺癌的獲得性耐藥的機制。已有證據(jù)顯示其機制主要包括：EGFR二次突變(如T790M突變的出現(xiàn))，EGFR下游信號分子活化，旁路激活，表型轉(zhuǎn)化。

圖1.經(jīng)一代EGFR-TKI治療獲得性耐藥的機制

圖中為第一代EGFR TKIs的耐藥機制。不同機制的發(fā)生率及對比結(jié)果顯示在圖中，顯示的發(fā)生率是近似值。紅色文字表示突變，藍(lán)色文字代表擴增。E↑為表達增加；A，過度激活；R↑，上調(diào)；R↓，下調(diào)；E↓為低表達；表型轉(zhuǎn)化：NSCLC轉(zhuǎn)移為SCLC。

針對獲得性耐藥的EGFR-TKI開發(fā)現(xiàn)狀

表1列出了目前用于非小細(xì)胞肺癌的EGFR-TKI適應(yīng)癥開發(fā)情況(包括多靶點藥物)，表2列出目前針對T790M靶點進入臨床及已經(jīng)上市的藥物。其中Afatinib、Crizotinib、Ceritinib、Apatinib、DS-6051b、LOXO-101均為多靶點藥物。在這里介紹幾個筆者認(rèn)為比較有潛力的新藥，為新藥的開發(fā)提供一些思路。

Apatinib

Apatinib(阿帕替尼)是由我國恒瑞公司開發(fā)的一款具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥，2014年12月被CFDA首次批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為晚期胃癌或食管胃結(jié)合部癌(GEJ)患者三線及三線以上治療。雖然之前有證券公司認(rèn)為該藥物適應(yīng)癥較窄，不會有很強勢的市場表現(xiàn)。但事實證明了恒瑞對這一產(chǎn)品的開發(fā)策略及定位是正確的。上市后僅用了兩年時間，市場銷售額就達到10億元左右。在2017年9月，甲磺酸阿帕替尼片(商品名：艾坦)被納入國家醫(yī)保乙類目錄?？芍^喜報連連，未來銷售將進入黃金期進一步放量。相對于非小細(xì)胞肺癌，胃癌的靶向治療研究進展一直相較緩慢。晚期GEJ或胃癌轉(zhuǎn)移患者的一、二線治療方案為細(xì)胞毒藥物化療方案，很少患者能得到完全治愈。如果這些患者對二線化療不敏感，一直以來沒有其它的治療選擇。針對人表皮生長因子HER2的曲妥珠單抗是治療胃癌的第一個靶向藥物。適應(yīng)癥為“與順鉑和卡培他濱或5-氟尿嘧啶聯(lián)合，用于HER2陽性晚期胃癌及胃食管結(jié)合部(GEJ)腺癌的一線治療”。另外兩個靶向藥物均是抗血管生成抑制劑，一個是雷莫單抗，REGARD和RAINBOW兩項重要研究顯示二線雷莫單抗治療晚期胃癌療效顯著。另外一個是阿帕替尼，作為首個晚期胃癌的三線藥物可使總OS延長1個月。

由于基于批準(zhǔn)的Ⅰ、II、III期臨床試驗患者病例數(shù)僅有400多人，且均為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的身體機能較好的患者，如果擴大樣本量，就有可能會發(fā)現(xiàn)在II、III 期試驗中沒有出現(xiàn)的安全性問題。所以，在2015年啟動了Ahead-G201研究(全國多中心Ⅳ期臨床試驗)計劃納入不少于2000例二線化療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌受試者，并通過前瞻性、開放性、單臂的研究設(shè)計來進一步評價阿帕替尼在廣泛人群中使用的安全性，尤其是少見的重要不良反應(yīng)，同時進一步評價患者使用阿帕替尼的有效性。2018年1月，美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸腫瘤研討會報道了Ahead-G201研究的階段性成果：該研究證實，在臨床真實世界中，更多患者使用阿帕替尼500mg，其療效與臨床Ⅲ期研究(850mg)相似，不良反應(yīng)也相似，且未新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。

除了胃癌，針對肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌的臨床研究目前正在進行。例如缺少有效靶向治療方法的小細(xì)胞癌。Apatinib聯(lián)合化療藥物(足葉乙甙、順鉑)治療小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥已經(jīng)處于三期臨床研究階段，試驗于2016年9月啟動(NCT02875457)，預(yù)計主要結(jié)果在2018年9月收集完畢。阿帕替尼已被批準(zhǔn)為二線治療晚期胃癌。幾個非小細(xì)胞肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌的III期臨床試驗也顯示阿帕替尼具有毒副作用少，患者耐受性好的特點。然而，在小細(xì)胞肺癌的臨床應(yīng)用領(lǐng)域，阿帕替尼使用仍缺乏循證醫(yī)學(xué)的支持。依托泊苷和順鉑化療是小細(xì)胞肺癌患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。NCT02875457是一項多中心，隨機前瞻性研究，目的是調(diào)查阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷(足葉乙甙)和順鉑化療廣泛用于小細(xì)胞肺癌一線后維持治療的療效和安全性。維持治療始終是近年的研究熱點。理論上而言，一線治療達疾病控制者，給予一個與前期治療無交叉耐藥、且高效低毒的藥物維持，有可能延緩疾病進展時間，提高生活質(zhì)量，進而延長總生存期，同時亦增加患者接受后續(xù)治療的機會。此外，阿帕替尼針對RET靶點的藥物亦在開發(fā)之中，處于臨床二期研究階段，RET融合在非小細(xì)胞肺癌中檢出率為1～2%，在從不吸煙或輕微吸煙的腺癌或鱗癌人群中有更大的發(fā)生率。

T790M突變，競爭激烈，要么follow on，要么me better!

除了首個針對T790M突變的藥物Osimertinib已經(jīng)上市以外，其他me too類藥物都在臨床開發(fā)階段，目前開發(fā)速度最快的為AVITINIB MALEATE (ACEA)、HS-10296(豪森藥業(yè))、Alflutinib(上海艾力斯)均已經(jīng)進入臨床二期研究階段。根據(jù)Evaluate Pharma 對于1986-2012年間上市的492個藥物進行研究，考察了這些藥物在上市期間獲得的市場份額，發(fā)現(xiàn)第一個進入市場的藥物最多占40%，第二個能達到33%，第三個和第四個能達到10-23%。所以，me-too藥物的競爭力逐漸在下滑，me follow on，想要后來者居上，至少要做到me better。從Osimertinib目前的臨床應(yīng)用情況來看，me better的難度非常大。