老藥新用：高血壓藥甲基多巴或可用于預(yù)防1型糖尿病

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作者：Aggiechen 來源：藥渡

2018-03-05

最近佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員，通過對FDA批準(zhǔn)的1500多種藥物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，甲基多巴可以預(yù)防1型糖尿病，甚至可以防止胰島β細(xì)胞被自身免疫反應(yīng)所破壞。

甲基多巴是一種抗高血壓藥物，臨床使用歷史已有50多年。該研究聚焦在一種與60%以上1型糖尿病相關(guān)的免疫蛋白DQ8上，通過分子對接虛擬篩選發(fā)現(xiàn)了甲基多巴。在新近診斷為1型糖尿病的20例患者中，甲基多巴不僅阻斷了DQ8等位基因的免疫活性，而且還能穩(wěn)定疾病。

圖:對FDA批準(zhǔn)的小分子藥物進(jìn)行虛擬篩選獲得評分較高的化合物。A:HLA-DQ8多肽；B:分子對接評分。

“這是第一個針對1型糖尿病預(yù)防的個性化治療，有了這種藥物，我們就有可能使60%以上1型糖尿病患者得到有效預(yù)防。”美國科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兒童糖尿病研究中心醫(yī)學(xué)博士亞倫·米歇爾斯稱。一項名為TN-23的多中心臨床研究將進(jìn)一步評估甲基多巴的安全性、有效性和作用方式。

圖:甲基多巴以及與HLA-DQ8分子對接3D圖

概念驗證試驗

盡管1型糖尿病患者胰島素缺乏被廣泛認(rèn)為是由自身免疫介導(dǎo)的胰腺細(xì)胞破壞引起的，但迄今為止在1型糖尿病治療中免疫療法僅提供了有限的臨床獲益。過去十年的研究表明，人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因DQ8與自激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答有關(guān)，DQ8在50% - 60%的1型糖尿病患者中存在并且能增加患病風(fēng)險。最開始以DQ8等位基因為新的治療靶點，在體外使用T細(xì)胞生物測定法評估前40個高評分化合物改變胰島素/DQ8特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答能力，由此發(fā)現(xiàn)了化合物四氮雜環(huán)十二烷(TATD)能夠直接與肽/DQ8復(fù)合物相互作用而無細(xì)胞**，此外研究還發(fā)現(xiàn)此化合物可預(yù)防或延遲糖尿病發(fā)作，阻斷T/B細(xì)胞的相互作用，減少組織特異性破壞并能維持糖尿病小鼠的葡萄糖耐受性。

分子對接顯示，甲基多巴與TATD具有相同的結(jié)合口袋。體外試驗表明甲基多巴可抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答能力，并以劑量依賴性的方式阻斷DQ8的抗原表達(dá)，阻止其它肽與等位基因結(jié)合而無明顯細(xì)胞**。在非肥胖的糖尿病小鼠中，甲基多巴可阻斷DQ8抗原的表達(dá)。在一項由20名患者參與的單臂、開放標(biāo)簽的Ib期臨床實驗中探索了劑量梯度，低、中、高劑量的甲基多巴胺可顯著降低40%的DQ8抗原。為了防止甲基多巴引起低血壓，患者在6周內(nèi)服用了三次甲基多巴胺。這是一種耐受性良好的藥物，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

老藥新用的一個重要優(yōu)勢是老藥的安全性已經(jīng)過臨床考驗，潛在的并發(fā)癥和脫靶效應(yīng)明確。盡管尚需更多臨床證據(jù)驗證甲基多巴在1型糖尿病治療的有效性和安全性，但其在臨床使用已超過50年，因此“被認(rèn)為是安全的”，即使是在大約10%的攜帶DQ8等位基因的歐洲裔美國人中。

參考：

Methyldopa blocks MHC class II binding todisease-specific antigens in autoimmune diabetes. David A. Ostrov etc. Journal of ClinicalInvestigation, 2018.

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