16-17年至今多家公司正在基于開發(fā)出能夠激活一種叫STING蛋白的靶點，這種蛋白激發(fā)了先天性免疫系統(tǒng)，可能幫助現(xiàn)有的檢查抑制劑工作于更多種癌癥。

       筆者注：STING先天免疫反應是機體抵抗病原體入侵、保護自身的第一道防線。當它被激活后，STING會加速產(chǎn)生干擾素，通過復雜的級聯(lián)反應，啟動免疫系統(tǒng)破壞病原體的T細胞。

       當自2008年以來，關于干擾素刺激因子STING（STimulator of INterferon Genes，又名MITA，ERIS或MPYS）通過引起I型干擾素的產(chǎn)生激發(fā)機體天然免疫反應的一系列研究引起了人們的廣泛關注。

       美國邁阿密大學醫(yī)學院癌癥研究中心的Glen N. Barber課題組分別于2008年10月和2009年10月在Nature上報導稱，新發(fā)現(xiàn)的STING是啟動機體天然免疫系統(tǒng)抵抗細菌或病毒感染的重要分子。武漢大學舒紅兵院士課題組發(fā)現(xiàn)，STING作為天然免疫抗病毒信號接頭分子，將病毒感知受體和IRF3激活、I型干擾素產(chǎn)生聯(lián)系起來。后來的研究還發(fā)現(xiàn)，E3泛素連接酶RNF5與STING相互作用，并負調節(jié)病毒觸發(fā)的下游信號通路。北京大學蔣爭凡教授課題組報道了STING引起I型干擾素產(chǎn)生的信號通路激活需要STING二聚化。他們還發(fā)現(xiàn)了一條通過STING-TBK1活化轉錄因子STAT6，從而連接天然免疫與適應性免疫的信號傳導通路，為人們進一步認識免疫系統(tǒng)如何防御病原微生物感染的機制提供了新思路。2010年，日本學者Akira課題組發(fā)表文章稱，TRIM56與STING相互作用并泛素化STING K150位點。該泛素化修飾誘導STING二聚化，而二聚化又是STING募集TBK1、引起干擾素產(chǎn)生的前提條件。然而，該研究不能解釋胞質內(nèi)的TRIM56蛋白是如何實現(xiàn)跨膜（因為153-173肽段是預測的最后一個跨膜區(qū)）泛素化STING K150位點。2011年9月，Burdette等人發(fā)現(xiàn)，STING在病原菌和病毒感染時角色不同：既是病原菌所分泌的第二信使cyclic di-GMP（c-di-GMP）的感受因子（sensor），又是宿主感知病毒核酸產(chǎn)生I型干擾素反應的信號接頭分子（adaptor）。該研究發(fā)表在Nature上，引起天然免疫領域學者的廣泛關注。

       總之，近年來有關STING的大量研究報導表明了該分子在天然免疫信號通路中的重要性。同時，不同課題組間某些研究結果的不一致性更加激發(fā)了人們對STING進行更深入探討的熱情。

       中科院生物物理所在STING蛋白的結構與功能研究中也取得了一定的研究進展。

       在實際應用方面Aduro Biotech和諾華制藥已經(jīng)攜手開展了ADU-S100（STING信號通路激動劑）與諾華PD-1檢查點抑制劑PDR001聯(lián)用的I其臨床，用于治療晚期/轉移性實體瘤或淋巴癌。該項目臨床試驗預計將設計到175名患者。

       前Memorial Sloan Kettering 癌癥研究中心的醫(yī)生 Archie Tse 談道："我當時正在治療以免晚期癌癥患者，預估病人最后只能多活幾個月，看著她的身體狀況每況愈下，她的腹部開始積液只能插入導管引流，最終被送入了臨終關懷科室，作為主治醫(yī)師我的心情也非常的沮喪。"

       "但幾個月后，我再次在醫(yī)院里看到了她，噢，我沒想她還活著。"我心里驚嘆"我按照報告為她進行了CAT掃描，她腹部的積液消失了。"我想："發(fā)生了什么情況，她沒有接受任何治療，但是CAT掃描顯示她體內(nèi)的腫瘤消失了。"

       Archie Tse 談道："圈子里稱這種狀況為自發(fā)性緩解，如果你在這個圈子（腫瘤科室的工齡越長，你就會聽到這樣的軼事，我的同行圈子里一直會分享100多年來醫(yī)療紀錄中記載的某某人得了癌癥然后一段時間后腫瘤又消失的軼事。"

       而Archie Tse醫(yī)生的同事William B. Coley也遇到過這樣的情況，在19世紀90年代時，他的病人中有個臉部長有巨大惡性腫瘤的男人，當時這位患者臉部出現(xiàn)了開放性傷口感染，但一段時間后巨大的腫瘤從這個男人臉上慢慢退去了。這給Coley一個假設："如果，如果當時我獲得足夠的論據(jù)，向患者注射死菌，那么他的腫瘤是不是一樣會退化？"

       Coley談道："當時有些醫(yī)生覺得我的治療假設的一種可能性是：當我為病人注射死菌后引發(fā)了人體的免疫細胞注意到了腫瘤，最終免疫系統(tǒng)殺死了腫瘤和細菌。但實際我在小鼠身上實驗時，有時它有效，有時又沒有任何作用。我想，對病人注射細菌這樣的治療方法從沒成為主流也不會成為一個有可靠論證的治療法。"

       Coley談道"而現(xiàn)在我很高興ADURO和諾華開始在臨床上進行我的設想了，但注射的是ADU-S100而不是一些細菌。"

       事實上，擁有開發(fā)T-Cell靶點來對抗癌癥的公司已經(jīng)開始逐漸多了起來，默克的藥物Keytruda以及百時美施貴寶的Opdivo都是這一類。

       百時美施貴寶的負責人Carl Decicco談道："這些物質在某些特別的癌癥中會發(fā)揮起效，有時可以成功治療80%的患者，但是在一般常見癌癥中有效率才20 - 30%，這自然讓我們有欲望去一直改進它們，以便成為治療效果更好的藥物。"

       "很多公司正在尋找可以與Keytruda和Opdivo聯(lián)用的療法，這兩個藥物預計今年銷售額合計超過50億美元是沒什么問題的，作為默克的臨床研究執(zhí)行總監(jiān)，ADU-S100一直是我推薦的。" Archie Tse談道"但這確實不適用于每個人，如果患者的腫瘤哪兒沒有T細胞，那這些藥物就沒有任何用處。"

       被百時美施貴寶收購的開放STING項目相關的IFM Therapeutics公司的CEO Gary Glick補充："用藥前當然要進行檢測免疫應答，但直覺告訴我們STING項目會火。""這也是近幾年百時美施貴寶，默克和諾華等大公司都會投資激活STING靶點的項目，這些項目的潛在價值都遠遠超過了20億美元。"

       2'3'-cGAMP是STING的天然環(huán)狀二核苷酸激動劑。 Aduro Biotech的ADU-S100是一種合成的環(huán)狀二核苷酸。

       由于磷酸二酯酶迅速將它們分解到體內(nèi)，CDN很難變成藥物?；瘜W調整可以使他們更穩(wěn)定，但CDN可能永遠不會被包裝成膠囊。

       參與項目的Nicholson博士談道，使用DMXAA--小鼠特異性STING激動劑 - 作為開發(fā)小分子的起點迄今為止"非常成功"。除CDN或小分子結合位置外，小鼠和人類STING蛋白非常相似。 STING蛋白在細胞中配對，并且這種二聚體的連接在人類中比在小鼠中更加張口。這使得難以找到結合并激活復合物的小分子。體積較大的CDN很好。

       由諾華投資研發(fā)的STING激活劑之一的DMXAA

       一些公司有創(chuàng)造性的解決方案，使CDN可以用于更多的腫瘤。 Spring Bank制藥公司表示，它可以通過全身靜脈注射提供改良的，基于CDN的STING激動劑。這個項目預計今年晚些時候開始臨床試驗肝癌治療。該公司還與一個未公開的抗體 - 藥物偶聯(lián)物開發(fā)者建立了合作關系，將其STING激動劑與抗癌藥物相連。

       同樣，iTeos Therapeutics與納米顆粒制造商Cristal Therapeutics合作，將其藥物專門用于腫瘤。 iTeos首席執(zhí)行官Michel Detheux表示，該公司的STING活化化合物"依賴于STING的存在，但它們不與STING結合。"Detheux表示，目標是STING上游的另一種蛋白質，并且其公司的化合物具有相同的最終結果作為STING激動劑。

       目前，很多研究學者認為，直接注射到腫瘤區(qū)域的第一代STING激動劑并不適合每個人。因此已經(jīng)有很多小規(guī)模的公司進行研發(fā)競賽，搞出一個可以全身注射或直接服用的小分子STING激動劑。18年默克與諾華的第一個臨床數(shù)據(jù)將會被公布，而楊森，輝瑞和葛蘭素史克也在不同渠道表露了對STING靶點的興趣。

       與STING靶點研究相關的公司：

       Note: Selected companies with drug development programs targeting the STING pathway. a Company hasn't disclosed whether the drug target is STING or another protein in the STING pathway. CDN = cyclic dinucleotide. IT = intratumoral. IV = intravenous. Sources: Companies

       ________________________________________

       目前STING研究項目進展：

       2016年5月，Aduro和Novartis是第一個在I期臨床試驗中開始測試STING激動劑

       默克在2017年初推出了STING激動劑和Keytruda聯(lián)合試驗。

       2017年8月，百時美施貴寶先期支付了3億美元，其中包括20億美元的潛在里程碑，從IFM Therapeutics獲得臨床前項目，其中包括一項STING激動劑。

       2017年9月，諾華開始用Aduro的STING激動劑測試實驗性檢查點抑制劑。許多未來的STING激動劑可能會在這樣的組合中進行測試。

       2017年10月，Celgene與計算化學公司Nimbus Therapeutics合作開發(fā)STING拮抗劑。

       資料來源：《美國化學協(xié)會雜志》

       Nature 2008, DOI:10.1038/nature07317

       Nature 2011, DOI: 10.1038/nature10429

       Science 2013, DOI:10.1126/science.1232458

       ACS Chem. Biol. 2013, DOI:10.1021/cb400264n

       Cell Rep.2015, DOI: 10.1016/j.celrep.2015.04.031

       Nat. Chem. Biol.2014, DOI: 10.1038/nchembio.1661

       J. Immunol. 2017, DOI: 10.4049/jimmunol.1601999

       作者簡介：陳斌，復旦藥學院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學建立，天然藥物的質量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質量影響的評價》。

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