I、神秘消失的腫瘤

       在腫瘤科待的時間久了，總有機會遇見奇跡。大概十年以前，Archie Tse還在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心工作。那時候他接管了一位晚期胰 腺癌患者，多數(shù)胰 腺癌患者的預(yù)后并不好，她也一樣，病情越來越糟糕，大概只剩幾個月的生命了吧。

       她的腹腔已經(jīng)開始滲入大量的液體，醫(yī)生只能通過插入導(dǎo)管引流。但由于出現(xiàn)了感染，腹腔內(nèi)的導(dǎo)管只能被取出，她也被送回家休養(yǎng)，讓她能夠在家中度過人生的最后時光。

       然而在幾個月之后，Tse在醫(yī)院再次遇見了這位患者。Tse覺得很詫異，因為他并沒有預(yù)料到她仍然活著。盡管在這幾個月內(nèi)這位患者沒有接受任何治療，但是她腹部的積液卻奇跡般地消失了。Tse讓這位患者做了CT檢查，結(jié)果很明確，她的腫瘤已經(jīng)消失了。

       雖然很多腫瘤科醫(yī)生沒有機會親眼見到過這樣的病人，但多數(shù)醫(yī)生卻聽過類似病人的故事。醫(yī)生們把這種現(xiàn)象稱為自發(fā)緩解 (spontaneous remission)，極少數(shù)的癌癥病人即使在不接受任何治療的情況下，病情也能夠自行緩解。

       長久以來，科研人員一直對這種現(xiàn)象感到非常的好奇，到底是什么原因使病人的腫瘤消失了呢？是上帝的眷顧，還是信念的力量？

       或許比較合理的解釋是，這些病人的免疫系統(tǒng)被激活了，使他們自身的免疫系統(tǒng)能夠有效地對抗腫瘤，完全清除這些腫瘤細胞。但腫瘤自發(fā)緩解的概率極低，曾有研究人員推測該現(xiàn)象發(fā)生的概率大約為十萬分之一 [1]，因此即使存在腫瘤自發(fā)緩解的可能性，絕大多數(shù)病人也無法因此獲益。

       所以更重要的問題是，腫瘤的自發(fā)緩解能夠為我們帶來什么樣的啟示？實際上早在100多年以前，同樣是在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心工作的外科醫(yī)生William Coley就研究過這樣的案例 (見：腫瘤免疫療法的誕生)。

       William Coley曾在他導(dǎo)師留下的病歷中讀到過Stein的治療經(jīng)歷，Stein的左耳下方長了一個很大的腫瘤，但腫瘤在傷口感染之后卻逐漸消失了。這也激發(fā)了Coley的靈感，于是Coley開始通過向腫瘤患者體內(nèi)注射滅活的細菌來對他們進行治療，希望能夠重現(xiàn)這樣的奇跡，使病人的腫瘤能夠縮小，甚至消失。

       在多數(shù)情況下，Coley使用的毒素的確能夠激活免疫系統(tǒng)，使那些活化的免疫細胞能夠識別并攻擊腫瘤細胞。雖然他曾經(jīng)治愈過很多的腫瘤患者，但這一療法并不總是有效，而且也存在諸多的限制性因素，因此該療法最終沒能成為癌癥治療的主流方法。

       此后的幾十年內(nèi)，由于人們對于腫瘤免疫領(lǐng)域認識的局限性，該領(lǐng)域一直沒有比較大的進展。上世紀(jì)六七十年代，又出現(xiàn)了一些諸如卡介苗的治療方法，通過瘤內(nèi)注射或者系統(tǒng)給藥等方式非特異性地強化免疫系統(tǒng)功能。而到了八十年代，能夠活化T細胞以及NK細胞的干擾素和IL-2也被嘗試應(yīng)用于癌癥的治療(從魏則西到Emily Whitehead這篇文章鏈接)。

       但這些方法依然有非常多的局限性，而且很多療法的毒副作用非常強。然而科學(xué)家依然沒有放棄，依然希望能夠重現(xiàn)Coley的奇跡。就在最近幾年，越來越多的學(xué)者以及制藥公司將目光轉(zhuǎn)移到了一種新的療法上。而這種療法的藥物作用靶標(biāo)，是一種叫做STING的蛋白。

       STING的名稱來源于Stimulator of Interferon genes(干擾素刺激基因)，這種蛋白在人體出現(xiàn)感染期間能夠被激活。STING是人固有免疫系統(tǒng)的組分，固有免疫系統(tǒng)是人體對抗諸如細菌以及病毒等外界病原體入侵的第一道防線。當(dāng)STING激活之后能夠增加干擾素以及細胞因子的生成，并通過一系列的級聯(lián)反應(yīng)，激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，活化T細胞。

       實際上現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)掌握了一些利用T細胞來對抗腫瘤的方法，比如默沙東和BMS的檢查點抑制劑Keytruda以及Opdivo。

       1999年，日本京都大學(xué)的Tasuku Honjo發(fā)現(xiàn)PD-1在某些情況下能夠抑制免疫系統(tǒng)的功能，而當(dāng)表達PD-1的基因被敲除之后，很多小鼠會出現(xiàn)自身免疫性疾病，這種自身免疫反應(yīng)也是免疫系統(tǒng)過激的表現(xiàn)。通過與哈佛大學(xué)的Arlene Sharpe和Gordon Freeman合作，Honjo發(fā)現(xiàn)一些腫瘤細胞表面具有一種被稱為PD-L1的蛋白，能夠與T細胞表面的PD-1相互作用，使其免受T細胞的攻擊。

       作用于以上靶點的藥物對于一部分腫瘤患者非常有效，但這類藥物總體的有效率只有大約20–30%。所以從療效的角度來講，這些藥物依然存在很大的提升空間。

       因此制藥公司也正在努力尋找能夠與PD-1/L1抑制劑聯(lián)合使用的療法。而STING激動劑可能正是其中之一。PD-1/L1抑制劑能夠解除T細胞的活化抑制，但是如果腫瘤內(nèi)部/附近并不存在T細胞，那么該類藥物也很難發(fā)揮療效，這也是該類藥物總體有效率低的部分原因。

       患者需要在使用該類藥物之前就存在免疫反應(yīng)，這樣才能使檢查點抑制劑發(fā)揮作用。而固有免疫系統(tǒng)恰好能夠完成這一任務(wù)。也就是說，STING的激活能夠為T細胞的活化和增殖提供基礎(chǔ)，之后再使用檢查點抑制劑就可以使T細胞有足夠的能力清除體內(nèi)的腫瘤細胞。這也是為何在最近幾年內(nèi)，包括BMS, Merck，諾華以及其他一些制藥公司都在努力尋找能夠活化STING的藥物的原因。

       II、STING……STING

       十年前Glen Barber首次發(fā)現(xiàn)STING的時候，他大概不會預(yù)料到STING蛋白的發(fā)現(xiàn)能夠為腫瘤免疫治療帶來新的希望。當(dāng)Barber在邁阿密大學(xué)進行免疫系統(tǒng)及病原體研究的時候，他發(fā)現(xiàn)STING蛋白缺失的細胞非常容易受到病毒的入侵 [2]。

       之后UC Berkeley的Russell Vance發(fā)現(xiàn)來源于細菌的分子c-di-GMP(一種環(huán)狀的二核苷酸，CDN)能夠結(jié)合哺乳動物的STING受體，并且激活固有免疫系統(tǒng) [3]。2012年Barber又發(fā)現(xiàn)STING能夠被同一生物體內(nèi)死亡細胞中泄漏的DNA活化，但是STING如何識別如此龐大的DNA分子當(dāng)時仍然不清楚。

       在2013年，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Zhijian Chen解決了這一問題：無論DNA是來自于病毒，細菌或者生物體自身，都能與一種叫做cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) 的酶結(jié)合，cGAS能夠?qū)蓚€核苷酸相連，形成一種叫做cGAMP的環(huán)狀二核苷酸，從而激活STING [4]。

       如此，STING的活化過程便比較清晰了。人體內(nèi)的DNA通常不會激活STING蛋白，因為正常情況下DNA能夠存在于細胞核之內(nèi) (線粒體DNA除外)。但如果DNA泄漏到胞漿之中，則會活化STING，引發(fā)免疫反應(yīng)?？茖W(xué)家最近發(fā)現(xiàn)放療以及化療同樣能夠激活STING，這可能也是由于死亡的腫瘤細胞內(nèi)的DNA泄漏導(dǎo)致STING被激活。

       而哈佛醫(yī)學(xué)院的Tim Mitchison課題組以及該組的Lingyin Li卻給STING領(lǐng)域帶來了更多的驚喜。Mitchison實驗室一直與諾華公司合作，共同研究一種抗腫瘤化合物DMXAA。臨床前研究發(fā)現(xiàn)這種化合物在小鼠抗腫瘤模型中的藥效極其好，但是之后的兩項三期臨床試驗卻以慘敗收場。

       在此之后Mitchison對DMXAA心灰意冷，負責(zé)該項目的Li也不愿再觸碰這個化合物。但不久之后Mitchison 還是說服Li繼續(xù)進行DMXAA這個項目。然而這一次她卻有了意外的發(fā)現(xiàn)，Li發(fā)現(xiàn)DMXAA能夠激活STING。但是與天然存在的STING抑制劑CDN不同，DMXAA只能結(jié)合老鼠的STING蛋白 [5]。這同時也解釋了為什么諾華的臨床試驗沒有成功，也正是這項研究掀起了STING的熱潮。

       III、熱潮

       Aduro Biotech是一家小型生物技術(shù)公司，該公司的研究人員發(fā)現(xiàn)合成的CDN直接注射到小鼠的腫瘤內(nèi)能夠激活STING，從而激活固有免疫系統(tǒng)并引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)，并激活T細胞對抗腫瘤。Aduro的科研團隊同時也向小鼠體內(nèi)注射了更多的腫瘤細胞，使其擴散到整個肺部。令人意想不到的是，單個瘤內(nèi)注射CDN之后能夠激活小鼠全身的T細胞，并清除包括肺部在內(nèi)的其他部位的腫瘤 [6]。如果該結(jié)果能夠在病人身上重現(xiàn)，就意味著STING激動劑將有非常光明的前景，因為多數(shù)病人最終并不是死于原位癌，而是死于癌細胞轉(zhuǎn)移所形成的腫瘤。

       諾華也緊隨其后，他們在之前與Mitchison實驗室合作時就預(yù)計STING可能是一個很好的藥物靶點，Li也很快發(fā)表了另一篇關(guān)于STING激動劑的文章 [7]。然而Li文章中的所報道的化合物之前就已經(jīng)被Aduro申請了專利保護。2015年3月，諾華與Aduro達成合作，共同開發(fā)當(dāng)時仍處于臨床前階段的STING激動劑。諾華同意支付Aduro兩億美金的首付款以及大約5億美金的里程牌付款。

       過去幾年間，制藥公司對STING的狂熱有增無減。2016年5月，Aduro以及諾華的STING激動劑率先進入了臨床一期。2017年初，默沙東開始了Keytruda與STING激動劑聯(lián)用方案的臨床研究。去年8月，BMS通過支付3億美金首付款，以及20億美金的里程碑付款收購了IFM Therapeutics處于臨床前的STING激動劑。9月，諾華宣布測試其自家檢查點抑制劑與Aduro的STING激動劑聯(lián)用的有效性 (PDR001/ADU-S100)。相信之后的很多STING激動劑也將以類似的組合方式進行評價。

       人STING蛋白及其激動劑ADU-S100的晶體結(jié)構(gòu). Source:CEN

       除了在腫瘤免疫療法領(lǐng)域的探索，一些制藥公司也在設(shè)計STING拮抗劑，通過抑制過度激活的STING蛋白來治療自身免疫病。去年10月，Celgene與Nimbus Therapeutics達成合作協(xié)議，共同研發(fā)STING拮抗劑用于自身免疫病的治療。而Nimbus同時也希望能夠獲得可靜脈注射或者口服的STING激動劑，而非直接瘤內(nèi)注射。

       一般而言，天然存在的CDN很難被開發(fā)成藥物，因為人體內(nèi)的磷酸二酯酶能夠?qū)⑦@些化合物很快降解。而經(jīng)過化學(xué)修飾之后可以使這類化合物變得更加穩(wěn)定，盡管如此，CDN做成口服藥物依然非常困難。

       在研STING藥物

       截至目前，基于DMXAA (鼠STING特異性的激動劑) 開發(fā)小分子STING激動劑進展相對來說還算比較順利。但一些制藥公司開發(fā)了一些創(chuàng)造性的方法，以期將CDN用于更多類型的腫瘤。

       Spring BankPharmaceuticals正在開發(fā)一種基于CDN的，且能夠靜脈給藥的STING激動劑。預(yù)計今年年末將啟動治療肝癌的臨床試驗。這家公司也在與開發(fā)抗體偶聯(lián)藥物的公司合作，將STING激動劑連接到抗體上，使其能夠比較準(zhǔn)確地定位腫瘤細胞。同樣，iTeos Therapeutics也在與Cristal Therapeutics合作開發(fā)能夠靶向腫瘤的藥物遞送系統(tǒng)。

       在Coley’s Toxin出現(xiàn)的一個世紀(jì)之后，現(xiàn)在又出現(xiàn)了新的向瘤內(nèi)注射細菌的治療策略，而這一次是通過注射基因工程改造的細菌來激活STING通路。Synlogic正在測試一種能夠產(chǎn)生高水平細菌STING激動劑c-di-GMP的大腸桿菌。同樣，Venn Therapeutics也在開發(fā)基于腺病毒的基因療法來向瘤內(nèi)遞送STING激動劑。

       但無論是CDN還是小分子藥物，即使系統(tǒng)性給藥能夠成功，制藥公司也應(yīng)該注意一種危險的**反應(yīng)：細胞因子風(fēng)暴 (cytokine storm)。如果STING被過度激活，人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)則有可能會失去控制。其實其他的免疫療法中曾出現(xiàn)過這種狀況（見：從魏則西到Emily Whitehead，看腫瘤免疫細胞療法的巨大突破）。

       而另一項關(guān)于該療法的疑慮來源于去年的一項臨床前研究。塔夫茨大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)STING激動劑能夠?qū)е耇細胞死亡 [8]，而這恰好與該類藥物的初衷背道而馳。默沙東的Tse說，這項研究中高劑量的長期使用STING抑制劑意味著該項研究結(jié)果可能臨床相關(guān)性不強。但是他的團隊正嚴(yán)格監(jiān)控一期臨床試驗中劑量提升之后病人的T細胞水平。

       默沙東與諾華的一期臨床試驗結(jié)果將有可能于今年年末公布。腫瘤免疫療法是一個激動人心，但同時又充滿各種未知和挑戰(zhàn)的領(lǐng)域，作用于STING通路的藥物到底能不能橫掃腫瘤免疫領(lǐng)域，到底能夠使多少腫瘤患者獲益？讓我們拭目以待。

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