Nature長文報道基于DNA甲基化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分型

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2018-03-16

3月14日，Nature雜志以長文形式發(fā)表了德國海德堡大學醫(yī)院、德國癌癥研究中心等單位上百名科學家聯(lián)合完成的題為“DNA methylation-based classification of central nervous system tumours”的論文，研究發(fā)現(xiàn)基于DNA甲基化數(shù)據(jù)的分析可以改善腦腫瘤的診斷。

腫瘤的正確診斷對于后期治療至關(guān)重要。在過去的一個世紀中，CNS腫瘤的分類主要是依據(jù)對組織發(fā)生的認識，人們可以根據(jù)腫瘤與某種起源細胞的相似性和推定的分化水平對其進行分類。一般而言，組織學上的特征主要取決于顯微鏡下蘇木精-伊紅染色特征、相關(guān)蛋白的免疫組織化學表達以及超微結(jié)構(gòu)的特點【1】。

2016年版世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類相對于2007版，首次在組織學的基礎(chǔ)上使用分子學的特征來進行腫瘤分類，從而為分子時代CNS腫瘤診斷構(gòu)建了一個新的概念【2】。然而在已知的近100多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（central nervous system tumor,CNS tumor，簡稱“CNS腫瘤”）中，相關(guān)標準化的診斷面臨很大的挑戰(zhàn)。

近年來，腫瘤表觀遺傳學領(lǐng)域的快速發(fā)展，為腫瘤診斷分型提供了一種可靠、有效的方法【3,4】。盡管此前也有部分關(guān)于運用DNA甲基化的分析對某些CNS腫瘤進行分型的報道【5-7】，但是最新的這項研究卻是對于所有CNS腫瘤進行系統(tǒng)的基于DNA甲基化檢測分析的分型研究，具有重要的應(yīng)用價值。

為了高效、迅速的對CNS腫瘤進行分類，研究人員開發(fā)了一個機器學習程序，它可以對甲基化數(shù)據(jù)進行分類。開發(fā)出來的程序經(jīng)過訓練后，可以使用甲基化指紋鑒定91種腫瘤（82種CNS腫瘤，9種對照樣本。下圖）。

訓練采用的參照數(shù)據(jù)來自約2800名癌癥患者。作者在1104例已經(jīng)經(jīng)過人工檢查的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤上進行了測試，發(fā)現(xiàn)有12%例存在誤診。該程序不僅可以提高診斷準確率，而且它的客觀性還使之可以如實鑒定出新型罕見腫瘤——人工檢查時，會有根據(jù)已知腫瘤類型進行診斷的壓力，甚至在非典型病例中也是如此。

為了讓這種新方法得到廣泛應(yīng)用，作者生成了一款免費在線工具（Molecular Neuropathology 2.0; http://www.kitz-heidelberg.de/molecular-diagnostics），可以在區(qū)區(qū)幾分鐘內(nèi)分析上傳的數(shù)據(jù)。自2016年12月上線以來，該工具已被使用逾4500次，用戶可以選擇分享他們的數(shù)據(jù)，以便進一步優(yōu)化算法。作者總結(jié)表示，將甲基化指紋與腦腫瘤自動分類器整合起來還可以為創(chuàng)造類似的腫瘤分類算法用于診斷其它癌癥類型提供一個藍圖。

參考文獻：

1、王凱, 張姝, 施露, 王鑫, 艾林, & 戴建平. (2016). 2016 年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述. 磁共振成像, 7(12), 881-896.

2、Louis, D. N., Ohgaki, H., Wiestler, O. D. & Cavenee, W. K. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System revised 4th edn (IARC, 2016).

3、Fernandez, A. F. et al. A DNA methylation fingerprint of 1628 human samples. Genome Res. 22, 407–419 (2012).

4、Hovestadt, V. et al. Decoding the regulatory landscape of medulloblastoma using DNA methylation sequencing. Nature 510, 537–541 (2014).

5、Moran, S. et al. Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary:a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol. 17, 1386–1395(2016).

6. Hovestadt, V. et al. Robust molecular subgrouping and copy-number profiling of medulloblastoma from small amounts of archival tumour material using high-density DNA methylation arrays. Acta Neuropathol. 125, 913–916(2013).

7、Sturm, D. et al. Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinct epigenetic and biological subgroups of glioblastoma. Cancer Cell 22, 425–437(2012).

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