創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗

       藥學(xué)研究信息指南

       創(chuàng)新藥藥學(xué)研究隨著研發(fā)進(jìn)展的不斷深入，在不同階段有著不同的研究目的。在創(chuàng)新藥臨床研究期間，提供的藥學(xué)研究信息應(yīng)重點關(guān)注臨床試驗中與受試者安全性相關(guān)的部分，研究的深度和廣度以及提供信息量的多少需要綜合考慮多種因素，包括藥物自身特點、劑型和給藥途徑、研發(fā)階段、目標(biāo)人群、疾病的特點和嚴(yán)重程度、臨床試驗周期等。一般而言，Ⅲ期臨床的研究周期較長、受試者較多、臨床樣品需求量較大，同時伴隨研究進(jìn)展所獲得的藥學(xué)信息也逐漸豐富，這決定了進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗所需提供的藥學(xué)研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。

       由于藥品的復(fù)雜多樣性，本指南旨在闡述支持創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗藥學(xué)研究信息的一般性要求。如臨床樣品采用非常規(guī)生產(chǎn)工藝制備，可能需提供更詳細(xì)的研究信息。

       原料藥

       S.1 基本信息

       S.1.1 藥品名稱

       提供原料藥命名的相關(guān)信息：INN（如已擬定）、中文通用名（如已擬定）、中英文化學(xué)名、代號、其他名稱等。

       S.1.2 結(jié)構(gòu)

       提供已闡明的原料藥結(jié)構(gòu)信息，如結(jié)構(gòu)式（應(yīng)包括成鹽和溶劑合物比例、手性/立體化學(xué)）、分子式、分子量。

       S.1.3 基本性質(zhì)

       列明原料藥關(guān)鍵的理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)，如溶解度、滲透性、BCS分類（如已確定）、引濕性、解離常數(shù)（pka）、分配系數(shù)（LogP/LogD）、晶型、等電點等。

       S.2 生產(chǎn)

       S.2.1 生產(chǎn)商

       列明原料藥生產(chǎn)中（包括生產(chǎn)、檢驗放行）涉及的所有廠商名稱和完整地址。如涉及多個生產(chǎn)廠，還需列明各生產(chǎn)廠的具體職責(zé)。

       S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制

       提供合成路線、工藝流程圖以及工藝描述。工藝描述建議包括：（1）批量（范圍）；（2）各物料投料比例、合成操作和后處理操作，注明操作條件/參數(shù)（如時間、溫度）和過程控制（簡要描述分析方法），列明用到的溶劑、試劑、催化劑等。

       如原料藥制備過程包含發(fā)酵工藝、提取工藝、多肽合成工藝、小分子核酸制備工藝等，需提供證明工藝穩(wěn)定、可控的詳細(xì)信息。

       對于無菌原料藥，需提供滅菌工藝和無菌保證措施。

       S.2.3 物料控制

       按照工藝流程圖中的工序，列表說明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），說明其質(zhì)控信息、使用步驟。對于由所用物料引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)，包括異構(gòu)體（如適用）、**有機溶劑/催化劑、潛在遺傳**雜質(zhì)和生物外源性物質(zhì)（如適用）等，需進(jìn)行控制或結(jié)合后續(xù)步驟的轉(zhuǎn)化、清除情況進(jìn)行說明。

       建議對起始原料選擇的合理性進(jìn)行說明，提供起始原料供應(yīng)商、制備路線和簡要工藝描述以及控制標(biāo)準(zhǔn)（包括檢查項目、分析方法描述和暫定限度）。對于發(fā)酵來源原料或天然提取物作為起始原料，還需提供詳細(xì)資料證明潛在的引起安全性擔(dān)憂的其他外源性物質(zhì)（如TSE/BSE及其他病毒、細(xì)菌、支原體、真菌和致敏性物質(zhì)等）得到控制或在后續(xù)工藝步驟中被清除。

       S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制

       如已確定生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，需列出關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。

       提供已分離的中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)（包括檢查項目、分析方法簡要描述和暫定限度）。必要時，需提供分析方法的初步驗證信息。

       S.2.5 工藝驗證和評價

       不適用。

       S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)

       提供相對于I/II期臨床樣品可能影響到藥物質(zhì)量的重大工藝變更，提供具體變更內(nèi)容和變更前后的相關(guān)研究信息以及必要的安全性風(fēng)險評估。

       對于無菌原料藥，如原料藥無菌生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，需詳細(xì)描述變更原因、變更內(nèi)容，提供變更研究信息并對變更的合理性進(jìn)行說明。

       S.3 特性鑒定

       S.3.1 結(jié)構(gòu)及其他特性

       提供確證原料藥結(jié)構(gòu)的研究信息，例如元素分析、高分辨質(zhì)譜、紅外、核磁、紫外、質(zhì)譜、單晶X衍射（如適用）等。對于多肽類藥物/核酸類藥物，需提供序列測定、氨基酸/核酸比例、高級結(jié)構(gòu)確定等信息。需提供結(jié)構(gòu)確證用樣品信息，具體數(shù)據(jù)、圖譜以及解析過程。

       如適用，提供鹽型、立體構(gòu)型、晶型、粒度及分布研究信息。

       S.3.2 雜質(zhì)

       列表說明雜質(zhì)分析情況，包括雜質(zhì)名稱和/或代號、結(jié)構(gòu)、來源、是否訂入標(biāo)準(zhǔn)、安全性支持限度等。對于結(jié)構(gòu)尚未闡明的超過鑒定限度的雜質(zhì)，也需提供相對保留時間、是否在標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)控制、安全性支持限度等信息。

       對于工藝中用到的溶劑/催化劑但未進(jìn)行常規(guī)控制的，需進(jìn)行分析說明。

       對于潛在的遺傳**雜質(zhì)，需提供相關(guān)研究信息（如來源、結(jié)構(gòu)、控制策略等）。

       如原料藥制備過程包含發(fā)酵或提取步驟，還需提供工藝中潛在的引起安全性擔(dān)憂的其他外源性物質(zhì)的分析鑒別、來源情況，如病毒（TSE/BSE等）、細(xì)菌、支原體、真菌和致敏性物質(zhì)等。

       S.4 質(zhì)量控制

       S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

       以表格形式提供原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括檢測項目、方法（可僅列明方法種類，如HPLC法）、暫定限度。

       無菌工藝制劑所用的原料藥需進(jìn)行微生物控制。

       S.4.2 分析方法

       提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）。

       S.4.3 分析方法的驗證

       以表格的形式總結(jié)方法學(xué)驗證結(jié)果，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法，需提供藥典方法適用性確認(rèn)信息。

       S.4.4 批分析

       更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次、穩(wěn)定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號、批量、生產(chǎn)工藝（可以代號表示）、生產(chǎn)地點、生產(chǎn)日期、用途、分析方法（可以編號或版本號表示）、控制限度以及實測結(jié)果。

       提供可以代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗報告。

       S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)

       說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項目設(shè)定以及關(guān)鍵項目（如雜質(zhì)、可能影響制劑性能的質(zhì)量特性）限度設(shè)定依據(jù)。

       提供相對于Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的內(nèi)容。如涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放寬（如刪減檢查項目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據(jù)。如涉及雜質(zhì)分析方法的重大變更，需提供支持變更的研究信息，評估方法變更的合理性。必要時，采用變更前、后方法對安全性研究批次重新測定，評估雜質(zhì)限度的合理性。

       S.5 對照品

       對于自制對照品建議提供來源、制備或純化方法、必要的結(jié)構(gòu)鑒定、標(biāo)化方法和標(biāo)化結(jié)果。對于外購對照品，需說明來源并提供說明書和批號。

       S.6 包裝系統(tǒng)

       提供現(xiàn)采用的包裝材料和容器，與前期相比如有重大變更，需詳細(xì)說明。

       S.7 穩(wěn)定性

       以表格形式提供迄今獲得的支持開展Ⅲ期臨床試驗的穩(wěn)定性研究結(jié)果，列明穩(wěn)定性批次的批號、批量、生產(chǎn)地點、生產(chǎn)日期、所用工藝（可以代號表示），各穩(wěn)定性研究使用的分析方法（可以編號或版本號表示）。提供關(guān)鍵項目（如有關(guān)物質(zhì)等）的代表性圖譜（如起點、已完成最長時間點、質(zhì)量發(fā)生明顯變化的時間點等）。

       對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，可結(jié)合強制降解試驗對于可能的降解途徑進(jìn)行討論。

       基于穩(wěn)定性研究結(jié)果，說明擬定的有效期/復(fù)驗期和貯存條件。如未規(guī)定有效期/復(fù)驗期，應(yīng)承諾制劑生產(chǎn)前對原料藥重新進(jìn)行檢驗。

       為確保NDA階段獲得足夠穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，建議提供正式穩(wěn)定性研究方案。

       制劑

       P.1 劑型及產(chǎn)品組成

       以列表方式提供Ⅲ期臨床樣品單位劑量的處方組成，明確輔料名稱、用量、功能及其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。如用到預(yù)混輔料需明確其組成，對于包衣材料和膠囊殼盡可能明確其組成。對于制劑中用到但最終去除的成分，也需列出。如附帶專用溶劑，需按照上述要求提供其組成。

       對于特殊制劑（比如用到特定給藥裝置的吸入制劑、鼻噴劑等），Ⅲ期臨床樣品處方和給藥裝置應(yīng)與商業(yè)化產(chǎn)品保持相似。

       P.2 產(chǎn)品開發(fā)

       簡要描述劑型、規(guī)格、處方、工藝開發(fā)過程。

       對于發(fā)生藥包材相互作用風(fēng)險高的制劑（如吸入制劑、注射劑、眼用制劑以及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。

       對于需要臨用現(xiàn)配制的產(chǎn)品，需提供相關(guān)的稀釋配伍穩(wěn)定性研究信息以及配制方法。

       對于特定人群（如兒童）用藥，藥品成分、劑型和給藥裝置（如有）應(yīng)安全，并適用于該特定人群。

       與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如劑型、處方、規(guī)格發(fā)生了可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量特性（如引起雜質(zhì)譜的改變、影響到體內(nèi)行為等）的重大變更，需說明具體變更內(nèi)容、變更原因，并注意評估風(fēng)險，視風(fēng)險程度對變更前后樣品開展適當(dāng)?shù)捏w外和/或體內(nèi)橋接研究。

       與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如生產(chǎn)工藝發(fā)生了可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量特性的重大變更，需說明具體變更內(nèi)容、變更原因，并注意評估風(fēng)險，視風(fēng)險程度對變更前后樣品開展適當(dāng)?shù)捏w外和/或體內(nèi)橋接研究。

       對于無菌制劑，如滅菌工藝發(fā)生變更，需對變更的合理性進(jìn)行說明。

       P.3 生產(chǎn)

       P.3.1 生產(chǎn)商

       列明所有與Ⅲ期臨床樣品生產(chǎn)（包括生產(chǎn)、包裝、檢驗放行）相關(guān)的廠商名稱及完整地址。如涉及多個生產(chǎn)廠，還需列明各生產(chǎn)廠的職責(zé)。

       P.3.2 批處方

       提供Ⅲ期臨床樣品批處方（如可能，注明批量或批量范圍），列明各成分名稱、用量。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也需列出。

       P.3.3 生產(chǎn)工藝和過程控制

       提供Ⅲ期臨床樣品的生產(chǎn)工藝流程圖和生產(chǎn)工藝描述，以及相關(guān)的過程控制。

       如采用了非常規(guī)生產(chǎn)工藝，需詳細(xì)描述。

       對于無菌制劑，需提供較為詳細(xì)的滅菌工藝及過程控制。

       P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制

       如已確定生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，需提供關(guān)鍵步驟的工藝參數(shù)控制范圍；如已對制劑中間體進(jìn)行控制，需提供其標(biāo)準(zhǔn)。

       對于制劑中間體，如需貯存，需明確貯存條件和可貯存時間，必要時提供支持性研究結(jié)果。

       P.3.5 工藝驗證/評價

       通常不需要提供工藝驗證信息。如采用非常規(guī)生產(chǎn)工藝，需提供足夠的信息評估工藝的穩(wěn)定性和可控性。其中，如采用非常規(guī)滅菌工藝，需提供足夠的信息評估產(chǎn)品的無菌保證水平。

       P.4 輔料控制

       如所用輔料執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)，需列明生產(chǎn)商、基本信息（如型號、來源、組分等）、具體執(zhí)行的藥典標(biāo)準(zhǔn)（比如中國藥典Ch.P、美國藥典USP，歐洲藥典Ph.Eur，日本藥典JP等）。如所用輔料執(zhí)行其他行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或者企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，需列明具體標(biāo)準(zhǔn)，描述主要項目采用的方法。

       對于國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料，應(yīng)按照關(guān)聯(lián)申報要求提供相關(guān)信息或者進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報。

       對于人源/動物源性輔料，應(yīng)聲明無安全性風(fēng)險（如TSE/BSE及其他病毒等）。

       P.5 質(zhì)量控制

       P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

       以表格形式提供制劑的放行標(biāo)準(zhǔn)及貨架期標(biāo)準(zhǔn)（如適用），包括檢測項目、方法（可僅列明方法種類，如HPLC法）、暫定限度。

       通常，檢測項目至少應(yīng)包含鑒別、降解產(chǎn)物和含量測定。此外，還應(yīng)包含針對劑型的特定檢查項目和限度要求（如口服固體制劑的溶出度/崩解時限，含量均勻度檢查等；注射劑的pH值、細(xì)菌內(nèi)毒素和無菌檢查等）。

       如附帶專用溶劑，需提供專用溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       P.5.2 分析方法

       提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）。

       P.5.3 分析方法的驗證

       以表格的形式總結(jié)方法學(xué)驗證結(jié)果，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法，需提供藥典方法適用性確認(rèn)信息。

       P.5.4 批分析

       更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次（必要時）、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次、穩(wěn)定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號、批量、處方工藝（可以代號形式提供）、生產(chǎn)地點、生產(chǎn)日期、用途、分析方法（可以編號或版本號形式提供）、控制限度以及實測結(jié)果。

       提供可代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗報告。

       P.5.5 雜質(zhì)

       提供制劑中存在但未涵蓋在S.3.2項下的雜質(zhì)信息，包括雜質(zhì)名稱和/或代號、結(jié)構(gòu)、降解途徑、安全性支持限度等。對于結(jié)構(gòu)尚未闡明的超過鑒定限度的雜質(zhì)，也需提供相對保留時間、是否在標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)控制、安全性支持限度等信息。

       P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)

       說明可能影響有效性和安全性的檢測項目和可接受限度的設(shè)定依據(jù)。

       如不制定針對劑型的常規(guī)檢查項目，需說明其合理性。

       說明相對于Ⅰ/Ⅱ期臨床標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的內(nèi)容。如涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放寬（比如刪減檢查項目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據(jù)。如研究進(jìn)程中涉及方法重大變更，需提供變更前后必要的支持性研究信息。

       P.6 對照品

       對于自制對照品建議提供來源、制備或純化方法、必要的結(jié)構(gòu)鑒定、標(biāo)化方法和標(biāo)化結(jié)果。對于外購對照品，需說明來源并提供說明書和批號。如S.5中已涵蓋，可不重復(fù)提供。

       P.7 包裝系統(tǒng)

       提供Ⅲ期臨床樣品采用的包裝系統(tǒng)（包括直接接觸藥品的內(nèi)包裝以及具有功能性的外包裝）以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

       對于高風(fēng)險制劑（如吸入制劑、注射劑及眼用制劑等）采用的包裝系統(tǒng)，需提供所有組件的生產(chǎn)商、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

       對于新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材，需按照關(guān)聯(lián)申報要求提供相關(guān)研究信息或進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報。

       P.8 穩(wěn)定性

       以表格形式提供迄今獲得的支持開展Ⅲ期臨床試驗的穩(wěn)定性研究結(jié)果，列明穩(wěn)定性批次的批號、批量、生產(chǎn)地點、生產(chǎn)日期、處方工藝（可以代號表示），各穩(wěn)定性研究使用的分析方法（可以編號表示）。提供關(guān)鍵項目（如有關(guān)物質(zhì)等）的代表性圖譜（如起點、已完成最長時間點、質(zhì)量發(fā)生明顯變化的時間點等）。

       基于藥物特點，可能需要提供高溫、高濕、光照、氧化以及低溫/凍融試驗條件下的穩(wěn)定性信息。

       基于以上研究結(jié)果，提出臨床樣品的貯存條件、擬定的有效期和有效期延長計劃。

       對于臨床中需稀釋配伍使用的產(chǎn)品，需提供稀釋配伍穩(wěn)定性研究信息；對于多劑量包裝（口服固體制劑除外），需提供必要的包裝開啟后穩(wěn)定性研究信息。此部分信息應(yīng)能支持臨床方案中的用法。

       為確保NDA階段獲得足夠穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，建議提供正式穩(wěn)定性研究方案。

       安慰劑

       如臨床試驗方案中涉及使用安慰劑，需按以上要求提供安慰劑的生產(chǎn)廠、處方、生產(chǎn)工藝（需關(guān)注同臨床試驗樣品制備的差別）、質(zhì)量控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中至少應(yīng)包括一項可明確區(qū)別臨床試驗藥品和安慰劑的檢測項目）、包裝系統(tǒng)以及必要的穩(wěn)定性研究信息。提出安慰劑的貯存條件、有效期和有效期延長計劃（如適用）。

       直接采用上市產(chǎn)品作為安慰劑的（如0.9%氯化鈉注射液），無需提供額外信息。

       對照藥

       如臨床試驗方案中涉及使用對照藥，根據(jù)臨床方案要求需對上市產(chǎn)品進(jìn)一步處理的（如再包裝），需提供必要的處理信息、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性信息，原則上應(yīng)保證處理對產(chǎn)品質(zhì)量無負(fù)面影響。直接采用上市產(chǎn)品作為對照藥的，無需提供額外信息。

       名詞解釋

       1.重大變更：研究進(jìn)程中發(fā)生的可能影響到安全性或體內(nèi)行為的變更，示例如下：

       （1）原料藥生產(chǎn)方式的改變，比如從發(fā)酵提取變?yōu)榛瘜W(xué)合成。

       （2）對于化學(xué)合成藥物，原料藥合成路線或關(guān)鍵純化工藝的改變（如涉及成鍵反應(yīng)的物料變化、最后一步反應(yīng)及/或結(jié)晶步驟所用溶劑的改變、導(dǎo)致雜質(zhì)譜變化的變更）

       （3）對于發(fā)酵和提取工藝制備藥物，可能影響到原料藥質(zhì)量的發(fā)酵工藝和提取工藝的變更，比如菌種改變、影響到雜質(zhì)清除的改變。

       （4）原料藥或制劑滅菌方法的改變。

       （5）影響到制劑質(zhì)量的制劑工藝變化，比如干法制粒變?yōu)闈穹ㄖ屏！?/p>

       （6）影響到制劑質(zhì)量的處方變化。

       （7）劑型改變。

       （8）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度放寬、檢查項目刪減、關(guān)鍵質(zhì)控項目分析方法顯著改變等。

       （9）影響到制劑質(zhì)量（比如定量準(zhǔn)確性、遞送劑量）的包裝系統(tǒng)的改變。

       2.非常規(guī)生產(chǎn)工藝：應(yīng)結(jié)合原料藥的性質(zhì)、制劑的性質(zhì)以及工藝自身特性等來確定是否為非常規(guī)生產(chǎn)工藝。示例如下：

       （1）特殊制劑的生產(chǎn)，比如：①定量吸入至肺部的氣霧劑和粉霧劑；②非均相無菌制劑；③緩釋制劑；④載藥量低于2%的固體制劑。

       （2）在常規(guī)工藝中引入某些新技術(shù)。

       （3）特殊工藝和復(fù)雜工藝，比如微片制備、干壓包衣。

       （4）非常規(guī)滅菌工藝，比如：①采用非藥典收載的濕熱終端滅菌條件；②采用輻射劑量低于25 KGy的輻射終端滅菌。

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