《中藥肝損傷臨床評價指導原則》征求意見

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2018-03-19

3月16日，《中藥肝損傷評價指導原則》開始在CDE官網(wǎng)征求意見,該指導原則針對的是在研和已上市的中藥制劑（含民族藥）。臨床使用的中藥材、中藥飲片、配方顆粒、中藥提取物、民間草藥等可參考執(zhí)行。

3月16日，《中藥肝損傷評價指導原則》開始在CDE官網(wǎng)征求意見，其旨在指導和幫助中藥研發(fā)、審評、監(jiān)管、使用等相關機構及人員，有效捕捉和識別中藥肝損傷風險信號，科學厘定患者肝損傷與中藥之間的因果關系，系統(tǒng)評價相關中藥的安全性及風險獲益比，有針對性地制定中藥肝損傷的風險防控措施，提高中藥新藥研發(fā)的成功率，實現(xiàn)中藥產(chǎn)品全生命周期安全性風險監(jiān)測與管控，促進我國中藥產(chǎn)業(yè)和學科健康發(fā)展。意見征求時間截止4月16日。

該指導原則針對的是在研和已上市的中藥制劑（含民族藥）。臨床使用的中藥材、中藥飲片、配方顆粒、中藥提取物、民間草藥等可參考執(zhí)行。

中藥肝損傷因果關系評估流程

肝損傷因果關系評估是中藥肝損傷客觀評價與診斷的關鍵。在該指導原則中，肝損傷因果關系評估，不僅要甄別患者肝損傷是否由中藥所致，同時要甄別是否由何種中藥所致。針對中藥肝損傷因果關系的客觀評估，該指導原則建議參照中華中醫(yī)藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》推薦的整合證據(jù)鏈法進行客觀分析，其基本規(guī)程如下圖：

上市后中藥肝損傷因果關系評估流程

（RUCAM：因果關系評價量表方法評分；虛框內(nèi)部分可在有條件的實驗室開展）

RUCAM因果關系評分表

中藥新藥上市后肝損傷風險防控措施

根據(jù)該指導原則要求，在上市前風險防控與臨床處置措施的基礎上，中藥新藥上市后的肝損傷風險防控措施還應包括以下幾個方面：

1.避免超藥品說明書使用

中藥新藥上市后，應在具有中藥處方資質(zhì)醫(yī)生指導下合理使用，避免超適應癥（證）使用、超劑量使用、超療程使用，同時注意避免該藥與西藥、其他中藥、保健品等合并使用時可能產(chǎn)生或增加的安全性風險。

2.加強藥品不良反應監(jiān)測與信息共享

根據(jù)我國《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令81號，2011年7月1日施行），國家實行藥品不良反應報告制度。藥品研發(fā)和使用的相關機構及人員應加強對藥品不良反應上報的自覺性、時效性和準確性。針對確有肝損傷風險的中藥品種，可采取重點監(jiān)測和抽查的辦法，全面獲取其肝損傷信息，研究制定降低肝損傷風險的措施。相關風險信息和控制措施應盡可能地在中藥研發(fā)、生產(chǎn)、使用、經(jīng)營、監(jiān)管等機構和個人及患者之間實現(xiàn)共享。

3.排查高風險人群和風險物質(zhì)

針對獲益大于風險的中藥，排查和評估其誘發(fā)肝損傷的病證基礎及風險物質(zhì)，從遺傳、免疫、代謝等方面，甄別其誘發(fā)肝損傷的高風險人群及其特征。研究制定合理的肝損傷風險物質(zhì)限度控制范圍，或建立與肝損傷相關的生物測定方法和標準，修改該藥品的質(zhì)量標準。

4.修改藥品說明書

當該藥的獲益大于風險時，最常見的風險管理手段是修改藥品說明書，增加藥品可能導致肝損傷的高風險人群、臨床表現(xiàn)及嚴重程度等相關信息，并建議對用藥者進行定期或不定期的肝功能監(jiān)測。對于可誘發(fā)嚴重肝損傷的藥品，建議在其藥品說明書中給予黑框警示、警告并制定相應的風險預防措施。

5.嚴格限制藥品流通或撤市

針對已發(fā)生嚴重肝損傷的中藥，或風險獲益比不明確的中藥，應嚴格限制其流通和使用，這是在修改藥品說明書與藥品撤市之間降低其臨床安全風險的重要措施。必要時可考慮撤市。

中藥肝損傷評價今后工作重點

該指導原則指出，我國藥物性肝損傷特別是中藥肝損傷評價研究起步較晚，近年來雖然取得了長足的進展，但臨床誤診率和漏報率高、肝損傷物質(zhì)及致病機制不清、防控措施缺乏針對性和系統(tǒng)性等現(xiàn)象和問題仍然突出，以肝損傷為代表的中藥安全性問題一直困擾著中藥新藥研發(fā)、臨床安全用藥及產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。今后中藥肝損傷評價工作將從以下幾個方面進一步開展和加強：

1.建立并完善符合中國國情和中藥特點的藥物性肝損傷評價策略、方法和標準。重點將針對中藥肝損傷因果關系評估難題，應進一步強化證據(jù)意識，尋找和建立具有良好專屬性和靈敏度的中藥肝損傷生物標志物，科學地厘定患者肝損傷與中藥之間的因果關系，限度地避免誤診、誤判和誤導。

2. 盡快建立全國性的藥物性肝損傷監(jiān)測與研究專業(yè)協(xié)作網(wǎng)絡，開展我國藥物性肝損傷特別是中藥肝損傷的“家底”調(diào)查與監(jiān)測，全面了解中藥肝損傷的藥物流行病學趨勢及其在全部藥物性肝損傷的構成比，及時發(fā)布權威的與中藥肝損傷相關的安全用藥風險信息。

3. 針對肝損傷高風險中藥，特別是傳統(tǒng)無毒中藥的肝損傷問題，采取臨床與基礎研究相結合方式，深入系統(tǒng)地開展其肝損傷客觀性、毒效物質(zhì)基礎和毒理學機制研究，從中藥質(zhì)量標準、臨床精準用藥等方面建立其臨床安全性風險防控措施。

4. 加強中藥安全用藥宣傳和教育，科學理性地看待中藥安全性問題，既不要以偏概全、肆意夸大，也不要輕視甚至完全否認，不斷提高臨床醫(yī)生和廣大消費者的安全用藥自覺性和自我保護意識，有效防止中藥的濫用和誤用。

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