中國(guó)團(tuán)隊(duì)繪制出人腦前額葉發(fā)育的單細(xì)胞圖譜 | Nature

熱門(mén)推薦： Nature , 人腦前額葉 , 單細(xì)胞圖譜 ,

來(lái)源：轉(zhuǎn)載

2018-03-20

近日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王曉群課題組、北京大學(xué)未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心湯富酬課題組、北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探苷n題組和首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院張軍課題組合作，繪制出人腦前額葉胚胎發(fā)育過(guò)程的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，并對(duì)其中關(guān)鍵的細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行了系統(tǒng)功能研究，為繪制完整的人腦細(xì)胞圖譜奠定重要基礎(chǔ)。

doi:10.1038/nature25980

額葉皮層參與人腦的高級(jí)智力活動(dòng)，是人類(lèi)思想的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。伴隨著從靈長(zhǎng)類(lèi)祖先進(jìn)化到現(xiàn)代人類(lèi)的過(guò)程，人類(lèi)大腦容量增加了三倍，并主要體現(xiàn)在前額葉皮層面積的增加上。前額葉皮層是大腦中最重要的區(qū)域之一，具有極復(fù)雜且廣泛的神經(jīng)分布和雙向聯(lián)系，例如前額葉皮層與丘腦、尾狀核、蒼白球、杏仁核、海馬之間有著豐富的直接聯(lián)系，并通過(guò)這些結(jié)構(gòu)與下丘腦和中腦之間實(shí)現(xiàn)間接的神經(jīng)聯(lián)系，而這些神經(jīng)聯(lián)系也是前額葉皮層多種生理心理功能的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。然而，當(dāng)前研究對(duì)“人腦前額葉到底由哪些細(xì)胞組成，這些細(xì)胞又是如何在胚胎發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生的”等腦科學(xué)問(wèn)題知之甚少。

在該研究中，研究人員通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)發(fā)育的人類(lèi)胚胎前額葉皮層主要由神經(jīng)干細(xì)胞、興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等六大類(lèi)細(xì)胞組成，并進(jìn)一步把這六大類(lèi)細(xì)胞精確劃分為35個(gè)獨(dú)立的細(xì)胞亞型，深入挖掘了各個(gè)細(xì)胞類(lèi)型關(guān)鍵基因表達(dá)特征及其重要生物學(xué)含義。研究發(fā)現(xiàn)，中間前體細(xì)胞IPC對(duì)神經(jīng)發(fā)生，特別是靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)生同樣起著重要作用。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析和多層次實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究提出IPC的產(chǎn)生具有兩個(gè)關(guān)鍵爆發(fā)期，一個(gè)是在胚胎發(fā)育10周左右，IPC主要由RG大量產(chǎn)生，而另一個(gè)峰值則發(fā)生在胚胎發(fā)育16周左右，IPC由oRG大量產(chǎn)生。正是通過(guò)IPC在這兩個(gè)爆發(fā)期的形成，數(shù)量龐大的神經(jīng)元才能在短暫的大腦皮層發(fā)育時(shí)期內(nèi)快速生成，進(jìn)而形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能豐富的前額葉皮層。

Monocle分析解釋人前額葉皮層發(fā)育的細(xì)胞譜系圖

在前額葉皮層中起著尤為關(guān)鍵作用的是眾多神經(jīng)元細(xì)胞。絕大部分新生神經(jīng)元在人類(lèi)胎兒出生前就已經(jīng)開(kāi)始分化和遷移，但當(dāng)前研究對(duì)這些關(guān)鍵神經(jīng)發(fā)育事件的具體發(fā)生時(shí)間并不清晰。通過(guò)對(duì)神經(jīng)元單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析和深度挖掘，研究首次揭示了在人類(lèi)大腦前額葉皮層發(fā)育過(guò)程中興奮性神經(jīng)元生成、遷移和成熟的三個(gè)關(guān)鍵階段：8-12周，神經(jīng)干細(xì)胞大量增殖階段；13-16周，神經(jīng)干細(xì)胞分化并大量產(chǎn)生新生神經(jīng)元同時(shí)伴隨著新生神經(jīng)元的遷移階段；19-26周，神經(jīng)元開(kāi)始逐漸成熟，表達(dá)關(guān)鍵功能蛋白并初步形成有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)階段。神經(jīng)元細(xì)胞形成具有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過(guò)程是大腦發(fā)育的一個(gè)非常重要的階段，王曉群課題組利用電生理等手段對(duì)人類(lèi)圍產(chǎn)期26周的前額葉皮層進(jìn)行了深入功能研究，發(fā)現(xiàn)在前額葉皮層中很多神經(jīng)元已具備正常發(fā)放鈉鉀電流的能力，深層腦區(qū)神經(jīng)元已具備發(fā)放EPSC和IPSC等功能。

此外，該研究也對(duì)腦發(fā)育領(lǐng)域內(nèi)一直存在分歧的問(wèn)題進(jìn)行了探索。例如抑制性神經(jīng)元是否能在皮層中原位產(chǎn)生的問(wèn)題，一種觀點(diǎn)認(rèn)為皮層的抑制性神經(jīng)元只來(lái)源于位于大腦腹側(cè)的神經(jīng)節(jié)隆起區(qū)域（ganglionic eminence），并遷移到皮層；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，有少量抑制性神經(jīng)元可能是皮層自身原位產(chǎn)生。在該研究中，研究人員通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和免疫染色等技術(shù)手段發(fā)現(xiàn)，在早期前額葉皮層中已存在少量抑制性神經(jīng)元的前體細(xì)胞，但這部分前體細(xì)胞大多數(shù)處于細(xì)胞周期的靜息期，很可能暫時(shí)并不具備分裂生成神經(jīng)元的活性。同時(shí)，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析也表明，前額葉皮層中興奮性神經(jīng)元的成熟要早于抑制性神經(jīng)元。

王曉群、喬杰、湯富酬、張軍為該研究論文的共同通訊作者，博士研究生鐘穗娟、張書(shū)，博士范曉英、吳倩、閆麗盈為共同第一作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。相關(guān)研究成果以Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex為題發(fā)表在《自然》上。

點(diǎn)擊下圖，即刻登記觀展！