激酶抑制劑藥物路在何方？

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作者：路人丙來源：轉(zhuǎn)載

2018-03-22

新聞事件

今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表一篇由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院兩位學(xué)者撰寫的文章，介紹當(dāng)前激酶抑制劑藥物研發(fā)趨勢、面臨挑戰(zhàn)、以及業(yè)界解決這些問題的技術(shù)革新?，F(xiàn)在激酶抑制劑開始從腫瘤向其它疾病擴(kuò)張、在腫瘤內(nèi)部也從傳統(tǒng)的受體激酶向更廣泛的如轉(zhuǎn)錄激酶擴(kuò)展。激酶抑制劑的主要問題包括病人耐藥速度較快、靶點(diǎn)確證技術(shù)難度大、化合物選擇性差等。針對這些難題業(yè)界的技術(shù)創(chuàng)新包括尋找更多與不可逆抑制劑反應(yīng)的絲氨酸、開發(fā)蛋白降解誘導(dǎo)劑如PROTAC、使用DEL化合物庫等。在選擇性鑒定方面多種技術(shù)最近幾年得到廣泛應(yīng)用，如KiNative、Kinobeads、TPP（CETSA的一個(gè)應(yīng)用）等。

藥源解析

激酶是的蛋白家族之一，人體有518個(gè)激酶，催化蛋白、脂類磷酸化。磷酸是極性的基團(tuán)之一，多數(shù)生物物質(zhì)加上磷酸后理化性質(zhì)會(huì)發(fā)生巨大變化，生命過程利用這個(gè)類似烽火臺(tái)的化學(xué)反應(yīng)傳播信息。繼格力維2001年上市后現(xiàn)在已有38個(gè)激酶抑制上市，但除了JAK抑制劑外絕大多數(shù)都是腫瘤藥物。主要原因是1/3的蛋白組可能被磷酸化，但是這些激酶的結(jié)合腔卻十分相似，選擇性抑制其中一個(gè)非常困難。這如同用斧頭刮胡子，精度不太匹配。

這個(gè)選擇性問題在臨床上表現(xiàn)為毒副作用較大，在藥物開發(fā)過程中也令靶點(diǎn)確證十分困難。這兩個(gè)因素都把激酶抑制劑限制在腫瘤領(lǐng)域。腫瘤患者因?yàn)樯艿酵{需要被迫承受毒副作用，而腫瘤藥物開發(fā)因?yàn)榛钚员容^容易觀察（細(xì)胞增長速度）所以即使選擇性差也可能比較可靠地優(yōu)化先導(dǎo)物。但是激酶顯然不僅與腫瘤有關(guān)，事實(shí)上絕大多數(shù)重要疾病可能都與激酶活性異常有關(guān)，所以提高激酶抑制劑選擇性、完善腫瘤以外疾病靶點(diǎn)確證和激酶藥物優(yōu)化體系意義重大。

提高選擇性的一個(gè)策略是利用蛋白降解技術(shù)如PROTAC。這個(gè)技術(shù)因?yàn)樯婕吧镞^程比較復(fù)雜，不是與目標(biāo)蛋白結(jié)合就能降解這個(gè)蛋白，所以即使選擇性很差的化合物變成PROTAC后也可能選擇性很好。另一個(gè)策略是利用深度搜索化學(xué)空間的新技術(shù)如DEL，作者再次提到了葛蘭素著名的RIPK1抑制劑。第三個(gè)策略是利用不可逆抑制。這有點(diǎn)令人難以理解因?yàn)椴豢赡嬉种苿┑某裘蛠碜悦摪懈弊饔?。但是因?yàn)椴豢赡嬉种苿╊愃芇ROTAC需要兩個(gè)步驟（結(jié)合、反應(yīng)），所以增加了優(yōu)化選擇性的空間。另外作者舉一個(gè)軟藥例子也比較有趣。這個(gè)不可逆抑制劑很快被降解失活，所以與目標(biāo)蛋白反應(yīng)以后就被代謝了，增加了選擇性。

測定選擇性也是一個(gè)技術(shù)障礙，因?yàn)闇y定一個(gè)化合物與一個(gè)特定蛋白結(jié)合容易、但測定與幾萬個(gè)蛋白的結(jié)合則是完全不同的問題?，F(xiàn)在激酶內(nèi)部選擇性的鑒定技術(shù)有兩大類。一是直接測量每個(gè)激酶亞組代表性激酶活性，然后外推到整個(gè)激酶家族。二是蛋白捕捉，即用一個(gè)與所有激酶結(jié)合的探針分子與目標(biāo)分子競爭，然后測量哪些激酶的探針分子沒有被目標(biāo)分子取代。激酶以外的選擇性更復(fù)雜，現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)蛋白變性溫度（CETSA）是最成熟的技術(shù)，化合物進(jìn)入細(xì)胞后與蛋白結(jié)合、參與結(jié)合的蛋白變性溫度會(huì)升高，所以可以在真實(shí)細(xì)胞環(huán)境內(nèi)測量藥物對所有表達(dá)蛋白的選擇性。

靶點(diǎn)確證因?yàn)榛衔镞x擇性通常較差很難得到可靠結(jié)論，而全新靶點(diǎn)的生物功能也未知因素很多。這造成一個(gè)蛋、雞死循環(huán)，即使你的化合物已經(jīng)選擇性好到可以治病也很難被現(xiàn)在的優(yōu)化系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)、尤其是非腫瘤藥物。多數(shù)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)來自基因?qū)W研究，雖然RNA敲低、DNA敲除技術(shù)也存在選擇性問題，但至少對激酶來說比化合物通常還好一點(diǎn)。一個(gè)關(guān)鍵問題是這些技術(shù)降低的是整個(gè)蛋白濃度，而化合物只抑制其催化功能。如果致病原因是一個(gè)激酶的催化外功能如與其它蛋白的結(jié)合，那么你化合物再好也不可能重復(fù)基因?qū)W研究結(jié)果。一個(gè)辦法是用誘導(dǎo)蛋白降解技術(shù)把整個(gè)蛋白降解，但這個(gè)技術(shù)現(xiàn)在還在嬰兒期。對于純抑制劑開發(fā)現(xiàn)在有一個(gè)叫做失活蛋白敲入技術(shù)用于靶點(diǎn)確證，即把天然蛋白敲除、但加入一個(gè)沒有催化活性但保留其它性質(zhì)的代替激酶。如果這種動(dòng)物對抗某個(gè)疾病，則該激酶抑制劑有效可能性很大。激酶抑制劑藥物路在何方？提高選擇性、改善優(yōu)化體系。

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