任何中國藥企，在向美國出口產(chǎn)品時，必須面對FDA檢查員的不定期檢查。FDA的檢查既全面又有重點，例如，F(xiàn)DA檢查員通常根據(jù)《FDA檢查員指導(dǎo)手冊》，按照藥品的原料、生產(chǎn)、成品包裝到出廠的順序進(jìn)行檢查。同時，非常重視對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝控制、防止交叉污染措施、工藝驗證、清潔方法、設(shè)備驗證、變更控制、水、環(huán)境、檢驗以及檢驗方法等進(jìn)行驗證。FDA的飛行檢查，也就是突擊的檢查，完全是為了發(fā)現(xiàn)問題而檢查，從不會走過場。
FDA的檢查總讓人津津樂道，比如，2017年，在神奇的印度，大家發(fā)現(xiàn)：GMP現(xiàn)在越來越難做了，F(xiàn)DA檢查員對垃圾箱越來越感興趣了，在廠房后面發(fā)現(xiàn)的大量垃圾中，有撕毀的原始實驗室和生產(chǎn)記錄（如分析報告、 XX水檢測報告和取樣記錄），而這些丟棄的、撕毀的文件上的信息與正式記錄不一致，這些都成為檢查的實物依據(jù)。
藥廠在生產(chǎn)管理方面，若存在違反FDA的GMP（良好制造規(guī)范）時，就會收到FDA檢查員發(fā)出的警告信。僅在2009年到2017年，美國FDA對40多家中國藥企發(fā)出過進(jìn)口警示，其中不乏大型藥企。
過去，F(xiàn)DA對藥企實行抽樣檢查。但是，隨著中國藥品大規(guī)模進(jìn)軍美國市場，F(xiàn)DA對中國原料藥和制劑的監(jiān)控，由抽查變?yōu)槌Ｒ?guī)檢查。目前，主要問題是在數(shù)據(jù)，包括數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確、分析報告造假、記錄更換內(nèi)容、重抄記錄、日期與簽名不一致等。
1 神秘又透明的數(shù)據(jù)完整性
數(shù)據(jù)完整性是FDA檢查中非常重要的一個部分，也是一個持續(xù)存在的問題，貫穿從申報到生產(chǎn)的全過程。包括但不限于：是否維護好支持cGMP的原始數(shù)據(jù)記錄，是否維護好支持市場銷售的資質(zhì)，數(shù)據(jù)安全性（例如共用密碼）等。還包括，數(shù)據(jù)是否造假或是否存在國際攻擊銷毀等嚴(yán)重的問題。
雖然，數(shù)據(jù)完整性是實驗室最主要、最常見的問題，但是，在研發(fā)部門、生產(chǎn)部門、市場部門，甚至藥事管理部門都廣泛存在數(shù)據(jù)完整性問題。
在FDA的官網(wǎng)上，你可以找到數(shù)以百計的針對數(shù)據(jù)完整性的案例。足以說明，數(shù)據(jù)完整性是FDA檢查重點關(guān)注的，相關(guān)企業(yè)需要打起十二分**。
數(shù)據(jù)完整性問題是1980年仿制藥企業(yè)丑聞的主要核心問題，當(dāng)時一些仿制藥公司被發(fā)現(xiàn)在申請中提供了假數(shù)據(jù)。因此，F(xiàn)DA出臺了一系列針對數(shù)據(jù)完整性和真實性的法律法規(guī)、政策等，包括FDA的《申請真實性政策》（簡稱AIP）、《符合規(guī)定政策指導(dǎo)文件》、《批準(zhǔn)前檢查》、《仿制藥強制法案》、《規(guī)范遵循項目指導(dǎo)手冊》等。
《符合規(guī)定政策指導(dǎo)文件》，是在1991年7月頒布的。指導(dǎo)文件陳述：“法案是為了杜絕一部分向FDA提交的申請材料中有不真實的陳述，賄賂或者提供非法資金。”這些行為將損害所有向FDA提交申請方的利益，引起FDA對全部材料的懷疑。當(dāng)出現(xiàn)這種情況，F(xiàn)DA會對全部虛假的、不當(dāng)?shù)牟牧线M(jìn)行調(diào)查，修正已經(jīng)批準(zhǔn)的或者處于審核中的申請。
在飛速發(fā)展的互聯(lián)網(wǎng)時代，F(xiàn)DA對數(shù)據(jù)處理的要求“更上一層樓”，部分?jǐn)?shù)據(jù)的處理和保管必須使用“處女電腦”，即從未連接過互聯(lián)網(wǎng)，也從未與外界交換過信息的電腦，從而程度上保護數(shù)據(jù)的完整性。
2 “聞風(fēng)喪膽”的警告信
FDA發(fā)現(xiàn)企業(yè)GMP方面的問題后首先會以483表的形式列出所有問題，并要求企業(yè)在收信后的15個工作日內(nèi)進(jìn)行改正和彌補，并作出書面答復(fù)。如果收件人沒有在規(guī)定的時間內(nèi)進(jìn)行改正并且不能說明原因，F(xiàn)DA將不會再發(fā)布進(jìn)一步的通知，而將直接采取執(zhí)法行動，拒絕該企業(yè)產(chǎn)品進(jìn)入美國市場，并且可能不批準(zhǔn)所有使用此企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)的新藥申請。
任何國籍的企業(yè)都有可能收到FDA的警告信，意味著該公司已經(jīng)被FDA高度關(guān)注，并且會進(jìn)入FDA的“公司適應(yīng)性歷史”存檔。其實，F(xiàn)DA只起到監(jiān)管的作用，蒞臨檢查的5-7個工作日，顯然不能全面保證藥企的產(chǎn)品和生產(chǎn)質(zhì)量。企業(yè)才是主體，一定要提高意識主動把控質(zhì)量，并且，需要和FDA站在同一層次上看待質(zhì)量。如果大家達(dá)成一致，F(xiàn)DA可以幫助企業(yè)改進(jìn)管理；否則，F(xiàn)DA檢查員的職責(zé)就變成了打假。
收到警告信不可怕，換位思考和后續(xù)的溝通尤為重要。遺憾的是，多數(shù)中國藥企幾乎不知道如何對待這個問題，普遍缺乏與FDA溝通的能力和經(jīng)驗，從而讓事情變得更糟。
3 積極溝通避免被當(dāng)壞孩子
業(yè)內(nèi)“老司機”建議：FDA在警告的同時，會給企業(yè)提出意見和建議，作為企業(yè)，需要在保證個體發(fā)生一些錯誤后，在企業(yè)層面積極按照要求進(jìn)行整改，這樣的態(tài)度會讓FDA官員對企業(yè)保持一個積極的評價。
首先，面對核查，不要把FDA的檢查人員當(dāng)作敵人，一位親歷10次核查的企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人說：我親身經(jīng)歷過的FDA檢查不下10次，的感觸是，一定要從企業(yè)的角度，理解FDA的理念，我們應(yīng)該認(rèn)識到，F(xiàn)DA很大程度上是幫助企業(yè)按照GMP生產(chǎn)。每一次，檢查員都會很耐心地一條一條地教我們，怎樣從QA角度看生產(chǎn)的六大系統(tǒng)，如何識別六大系統(tǒng)的風(fēng)險，怎樣降低和控制風(fēng)險。最近一次，檢查員還面對面教我們用他的方法自查實驗室管理的缺陷。
再者，企業(yè)要對整改內(nèi)容進(jìn)行詳盡的說明和匯報。相比歐美日藥企，中國企業(yè)往往忽略了密切的溝通，從而失去避免收到警告信的最后機會。例如，F(xiàn)DA對某企業(yè)提出了人員培訓(xùn)不足的問題后，該企業(yè)雖然按照FDA要求對人員進(jìn)行了重新培訓(xùn)，但僅483表中簡單說明此事，并未說明詳細(xì)的培訓(xùn)計劃及完成時間等細(xì)節(jié)，導(dǎo)致FDA懷疑其彌補行為的可信度，仍然對此問題給予了警告。
第三，值得注意的是，負(fù)責(zé)檢查和審查缺陷回復(fù)的是兩個不同的部門，檢查員會從個案上升一個層次，將問題條款化甚至擴大化，一下給企業(yè)扣個“大帽子”。因此，在回復(fù)時一定要摘掉這個大帽子，結(jié)合背景描述，把缺陷具體到個案上，只有做到這一點，才能給負(fù)責(zé)審查缺陷回復(fù)的人員一個全面了解具體情況的機會，從而幫助企業(yè)順利地通過GMP的檢查。
最后，F(xiàn)DA的檢查員最關(guān)心的是一家公司的管理體系是否存在漏洞。當(dāng)FDA給一家工廠發(fā)出警告信息時，他們會關(guān)注這個體系的質(zhì)控人員是誰，如果質(zhì)控人員負(fù)責(zé)的體系有缺陷，他們會認(rèn)為，該員工管控的所有體系都存在問題。因此，企業(yè)必須提前建立好質(zhì)控團隊，并且，建立一個自信的管理團隊，這是保持合規(guī)性的關(guān)鍵。
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