2017年，全球醫(yī)藥銷售排名前二十名的藥物主要涉及腫瘤和類風濕性疾病等，其中包括7個抗體藥物和3個重組蛋白藥物(共計10個生物藥)[1]。預(yù)計2022年全球銷售前十名的大部分將依舊是生物藥。據(jù)Cortellis統(tǒng)計，截至2017年6月5日，全球范圍內(nèi)處于活躍研發(fā)階段的生物藥為12573個，3649種生物藥物處于臨床階段，其中有809種藥物處于三期臨床。全球范圍內(nèi)近兩年里可能會獲得上市批準的各類生物藥物近300種。生物藥中處于活躍研發(fā)階段的抗體藥物共2283個，其中處于臨床到上市階段的抗體藥物共810個[2]。

       抗體藥物市場格局及領(lǐng)域分布

       近年來，抗體藥物的研發(fā)熱潮已經(jīng)進入收獲期，抗體新藥獲批呈現(xiàn)井噴趨勢。2017年FDA共批準了10個抗體藥物，抗體藥物市場容量也在穩(wěn)步增長。2015年抗體藥物(包括融合蛋白)銷售額達到906.26億美元，2016年全年銷售額為1069億美元左右，2017年全年銷售額約為1200億美元(精確數(shù)據(jù)暫未發(fā)布完全)，近三年年均增長率約為15%(數(shù)據(jù)來源，各公司報表)。截止2017年12月，已批準上市的抗體類藥物已超過七十個。

       抗體市場格局

       抗體藥物市場主要集中在Roche、Abbvie、J&J、BMS、Novartis和Amgen六大公司，2017年以上六大巨頭即占據(jù)抗體藥物市場近70%的市場份額[2]。Roche治療乳腺癌等多種腫瘤的herceptin、治療結(jié)腸癌等多種癌癥的Avastin和治療淋巴瘤等疾病的Rituxan均表現(xiàn)穩(wěn)定，2017年三個藥物總銷售額達226.53億美元，占據(jù)抗體藥市場份額的17.4%(表1)。Abbvie憑借藥王adalimumab長年占據(jù)藥物銷售排行榜榜首，2017年同比增長15%占據(jù)全球市場14%的份額。J&J憑借Infliximab、Ustekinumab、Golimumab和Daratumumab占據(jù)10.3%的市場份額。BMS引領(lǐng)PD-1的熱潮，2017年Opdivo同比增長31%，與Abatacept、Ipilimumab共同占據(jù)6.7%的市場份額(表1)。Novartis在抗體市場的地位來自與Roche的合作，Lucentis和Xolair是其主要武器。隨著IL-17抗體藥物Cosentyx的上市Novartis更具競爭力，2017年Cosentyx和Lucentis兩個抗體共占市場3%。此外，Amgen憑借三個融合蛋白(Enbrel、Neulasta和Aranesp)和兩個單抗藥物(Prolia與Xgeva)占據(jù)全球市場的12%。隨著在抗腫瘤領(lǐng)域、自身免疫領(lǐng)域、抗感染領(lǐng)域、**疾病領(lǐng)域等新抗體藥物獲批，抗體藥物市場將更加多樣化，競爭也將更加復(fù)雜。

       抗體領(lǐng)域分布

       從發(fā)展歷史看，抗體藥物最重要的應(yīng)用領(lǐng)域為自身免疫病和抗腫瘤領(lǐng)域，2017年，治療自身免疫病和癌癥的抗體藥物合計占到了65%的抗體市場份額[2]。隨著疾病機制的深入研究，抗體藥物在哮喘、抗感染、血液病和心血管病領(lǐng)域的藥物不斷增加，并迅速拓展到骨質(zhì)疏松、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病等諸多領(lǐng)域，未來這些抗體新藥的陸續(xù)上市，將極大改變目前較為單一的市場格局，反過來也將影響企業(yè)的抗體藥物研發(fā)布局[4]。就數(shù)量適應(yīng)癥而言，治療腫瘤類的抗體藥物30個，自身免疫性疾病的抗體藥物28個，哮喘類藥物4個，感染性疾病5個(RSV以及儲備用的炭疽抗體)，高脂血癥2個，血液病3個，其他適應(yīng)癥抗體藥5個(如絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥/骨傷預(yù)防，移植排斥反應(yīng)等)(表2,數(shù)據(jù)來源于FDA網(wǎng)站)。

       抗體技術(shù)分析

       抗體藥物的人源化程度、亞型、表達載體也是關(guān)注的重點

       抗體人源化進程

       就人源化程度而言，在現(xiàn)有上市的單抗產(chǎn)品中(不包含8個融合蛋白)，全人源單抗25個，人源化單抗31個，嵌合單抗9個，鼠源5個；占比分別為32.1%、39.7%、12%和6.4%。自1975年單克隆抗體雜交技術(shù)問世以來，鼠源抗體被譽為神奇的子 彈，1986年第一個鼠源抗體Orthoclone OKT3® (Muromonab-CD3)的上市開啟了抗體的新時代。至今為止，F(xiàn)DA批準上市的鼠源抗體共4個，分別是OrthocloneOKT3® (Muromonab-CD3)、Zevalin® (Ibritumomab tiuxetan)、Panorex® (Edrecolomab)和Bexxar® (Tositumomab-I131)。然而鼠源單抗作為異源性蛋白在人體內(nèi)會引起強烈的人抗小鼠抗體(HAMA)免疫反應(yīng)，嚴重影響治療效果甚至危機生命。為解決這一難題，抗體的發(fā)展經(jīng)歷了如下歷程：恒定區(qū)人源化(嵌合抗體)→可變區(qū)人源化抗體→全人源抗體。

       嵌合抗體技術(shù)的使用主要集中在十年前，2010年以后FDA批準上市的嵌合抗體共4個，分別是ADCETRIS® (Brentuximab vedotin)、Sylvant®(Siltuximab)、 Unituxin® (dinutuximab)和Anthim® (obiltoxaximab)。目前FDA批準上市的抗體主要以人源化和全人源為主，自1997年第一個人源化抗體Zenapax® (Daclizumab)上市以來，目前共31個人源化抗體上市，近五年批準上市的抗體中40%的抗體為人源化。

       在全球單抗市場中全人源單抗是未來的發(fā)展方向，F(xiàn)DA批準上市的78個單抗中有25個是全人源單抗，主要集中在近九年內(nèi)。第一個批準上市的全人源單抗是阿達木單抗，至2012年起連續(xù)6年占據(jù)全球藥物銷售排行榜榜首，成為最暢銷的藥王。隨著轉(zhuǎn)基因小鼠和噬菌體展示技術(shù)的成功應(yīng)用，全人源化克隆單抗的比重將逐步增大。

       抗體亞型

       在抗體藥物中IgG有4個亞型，不同的結(jié)構(gòu)特點及功能特點使其治療應(yīng)用上有較大區(qū)別，需要ADCC和CDC效應(yīng)作用的抗體優(yōu)先選擇IgG1亞型。IgG1亞型是現(xiàn)在最成熟的、研究最多的，現(xiàn)有上市單抗藥物78%為人IgG1型，共61個(圖1)。IgG4和IgG2與IgG1一樣有著很強的FcRn親和力和半衰期，同時具有很弱的ADCC活性和CDC活性(IgG4無CDC活性)。如果只是阻斷抗體，不需要ADCC和CDC效應(yīng)，優(yōu)先選擇IgG4。

       IgG4亞型在近幾年應(yīng)用也慢慢增多，目前上市的抗體藥物中有10個藥物(圖1)為IgG4亞型，例如免疫檢驗點抑制劑PD-1抗體Keytruda? (pembrolizumab)和Opdivo? (nivolumab)。也有部分的抗體采用IgG2亞型(主要也是低ADCC和CDC效用)，相比于IgG4亞型的抗體IgG2亞型成藥的幾乎寥寥無幾。主要因為IgG2的二硫鍵錯配問題，IgG2的二硫鍵遠比IgG1和IgG4的復(fù)雜[3-5]。IgG3由于其半衰期比較短并且hinge區(qū)域易水解，限制其在藥物中應(yīng)用，目前上市的藥物中暫無該亞型。

       圖1 抗體藥物亞型統(tǒng)計(數(shù)據(jù)來源于FDA)

       抗體表達細胞系

       就表達載體而言，目前市面上的單克隆抗體大多是由哺乳動物細胞表達，主要是CHO、Sp2/0、NS0等。不同的表達載體具有不同的特性，CHO細胞表達載體遺傳背景清晰，產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用廣泛，現(xiàn)有上市的抗體藥物中有46個(59%))采用CHO細胞(表3[7])，F(xiàn)c融合蛋白都是CHO細胞表達。此外，有7個抗體采用Sp2/0細胞系，14個抗體采用NS0細胞系，3個抗體采用E.coli表達，5個抗體采用鼠雜交瘤技術(shù)表達，各種表達體系優(yōu)缺點[6]見表3。由此可見CHO始終是抗體藥物表達的主流載體，占到所有已上市抗體藥物的一半。

       已上市抗體靶點分析

       截止2017年12月，目前批準上市的抗體類藥物共78個(不含仿制藥)，包含8個融合蛋白和70個抗體，主要針對48種不同靶標。其中靶點為CD20的藥物有6個，抗腫瘤壞死因子α (TNFα)和程序性死亡受體-1 (PD-1/L1)各有5個，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF /VEGFR) 和表皮生長因子受體(EGFR)各4個；、IL17、IL6R、IL5和抗人表皮生長因子2(HER2)各有3個；PSK9、白介素1 (IL-1)、α4/β1/7整合素、CD80和炭疽PA抗原的各2個。其余靶標(VEGFR2、、CD52、B淋巴細胞刺激因子(BLyS)、C5補體、趨化因子受體4 (CCR4)、CD6、CD25、CD30、CD38、細胞**T淋巴細胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4/CD152)、雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(GD2)、血小板糖蛋白GPIIb/IIIa、IgE、IL12 /23、細胞核因子κB受體活化因子配體(RANK-L)、RSV病毒F蛋白A抗原、信號淋巴細胞激活分子7 (SLAMF7)、達比加群酯，以及抗CD19/CD3和抗EpCAM/CD3雙特異靶標的產(chǎn)品各1個(表4)。目前，2017年的具體銷售數(shù)據(jù)暫未統(tǒng)計完全，我們從2016年的銷售數(shù)據(jù)分析銷售前十的靶點分別是：TNFα (387億)、VEGF (153億)、HER2 (95.0億)、CD20 (75億)、PD-1 (60億)、IL12/23 (32.3億)、RANK (31.6億)、C5補體(28億)、EGFR (24億)、IgE (23億)。這是個靶點的銷售額占抗體銷售總額的85%，其中TNFα占36%(表4，數(shù)據(jù)來源于[8])。

       下面根據(jù)不同領(lǐng)域中不同靶點介紹一些熱門的單抗藥物

       2.1 抗腫瘤領(lǐng)域 [9]

       目前抗腫瘤領(lǐng)域有30個抗體類藥物上市，涉及靶點共18個。下面根據(jù)單克隆抗體作用特點，通過抑制腫瘤生存的關(guān)鍵分子、抗體偶聯(lián)細胞毒 藥物和靶向免疫抑制(激活)分子幾個方面介紹已上市的單克隆抗體在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用。

       2.1.1抑制腫瘤生存的關(guān)鍵分子

       (1) CD20

       B淋巴細胞表面標志物CD20初始表達于Pro-B細胞(CD45R+，CD117+)，隨著B細胞的成熟表達不斷增加。CD20在分化成熟的漿細胞、正常造血干細胞及其他類型造血細胞系均無表達。因此，CD20成為治療B淋巴細胞白血病的分子藥靶。代表藥物：Rituximab (Rituxan)、Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin)、Ofatumumab (Arzerra)、Obinutuzumab (Gazyva)、Ocrelizumab (Ocrevus)

       (2) HER2

       HER2是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長因子受體(HER)家族成員之一。HER家族包括HER1 (erbB1，EGFR)、HER2 (erbB2，NEU)、HER3 (erbB3)及HER4 (erbB4)。HER家族成員在細胞生理過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，通常經(jīng)配體結(jié)合或相互之間形成二聚體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，HER2不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時也可作為重要的乳腺癌預(yù)后判定指標。靶向HER2的單克隆抗體能夠下調(diào)HER2表達水平并抑制腫瘤生長。代表藥物：Trastuzumab (Herceptin)、Pertuzumab (Perjeta)

       (3) VEGF/VEGFR2

       血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在誘導(dǎo)血管發(fā)生和生成、增強血管滲透性、內(nèi)皮細胞生長、促進細胞遷移及抑制細胞凋亡等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，VEGF及其受體VEGFR2成為腫瘤治療的藥物靶點。代表藥物：Bevacizumab (Avastin)、Ramucirumab (Cyramza)

       (4) EGFR

       EGFR (HER1，cErbB-1)屬于HER家族。EGFR不僅調(diào)節(jié)人體正常細胞生長，腫瘤發(fā)生后也促進腫瘤細胞增殖。表皮生長因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長因子α (TGF-α)活化膜受體EGFR酪氨酸激酶，促進EGFR構(gòu)象變化形成二聚體，激活下游信號包括Ras、Raf和PI3K-AKT等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過抗體阻斷EGFR可以抑制直腸癌等腫瘤細胞通過上述信號通路引發(fā)的血管再生、腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥。代表藥物：Cetuximab (Erbitux)、Panitumumab (Vectibix)、Ranibizumab (Lucentis)。

       (5)其他抗腫瘤抗體靶點

       CD19、CD21和CD81均為B淋巴細胞特異表面標志，常被用作B淋巴細胞白血病的診斷標志。CD19代表藥物：Blinatumomab (Blincyto)

       CD25是由IL2RA基因編碼的IL-2受體α鏈。CD25在大多數(shù)B淋巴細胞瘤、部分急性非淋巴細胞白血病、神經(jīng)母細胞瘤、肥大細胞增多癥以及腫瘤浸潤性淋巴細胞中表達，能夠作為Ⅰ型人類T淋巴細胞白血病病毒受體發(fā)揮作用。代表藥物：Daclizumab (Zenapax)

       膜蛋白SLAMF7屬于信號淋巴細胞激活分子家族成員，最早研究發(fā)現(xiàn)其參與天然殺傷細胞(NK細胞)黏附功能。2008年的一項研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者漿細胞高表達SLAMF7。代表藥物：Elotuzumab (Empliciti)

       多種免疫細胞包括CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞和NK細胞表達膜糖蛋白CD38。CD38在細胞黏附和鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CD38分子是慢性B淋巴細胞白血病的預(yù)測因子，也是自身免疫反應(yīng)性糖尿病的診斷指標，同時還可用于艾滋病和巨細胞病毒的檢測及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情監(jiān)測。代表藥物：Daratumumab (Darzalex)。

       2.1.2 抗體偶聯(lián)細胞毒 藥物 (ADCs)

       ADCs (antibody-drug conjugate)是一類將化療藥物與抗體偶聯(lián)的藥物，能夠殺死腫瘤細胞，并且不良反應(yīng)較少。Emtansine (DM1) 以及MMAE是常用的兩種偶聯(lián)化療藥物。代表藥物：曲妥珠單抗(赫賽汀)偶聯(lián)細胞**劑DM1靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物——ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)、偶聯(lián)抗CD30抗體和MMAE的藥物——Brentuximab vedotin (Adcetris)。

       2.1.3靶向免疫檢查點

       (1) CTLA-4(靶向免疫抑制分子)

       白細胞分化抗原細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)是一種T細胞跨膜受體。CTLA-4與其配基B7分子結(jié)合后抑制T細胞免疫活性，誘導(dǎo)免疫耐受的形成。代表藥物：Ipilimumab (Yervoy)

       (2) PD-1/L1(靶向免疫抑制分子)

       PD1屬于免疫球蛋白超家族的細胞膜受體，主要表達于T細胞及B細胞。PD-1受體存在PD-L1和PD-L2兩種配基。PD-1活化T細胞，與其配基結(jié)合抑制T細胞活性。PD-1/L1抑制性免疫信號通過促進淋巴結(jié)抗原特異性T細胞凋亡和減少調(diào)節(jié)性T細胞凋亡實現(xiàn)。代表藥物：pembrolizumab (Keytruda)、nivolumab (Opdivo)、atezolizumab (Tecentriq)、Avelumab (Bavencio)、Durvalumab (Imfinzi)。

       (3) CD137/OX40(靶向免疫激活分子)

       CD137/OX40主要表達在活化T細胞及炎癥反應(yīng)過程的樹突細胞、B細胞、濾泡樹突細胞、NK細胞、粒細胞及血管壁細胞。CD137在調(diào)節(jié)腫瘤免疫及T細胞活化、增殖、黏附等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。代表藥物：utomilumab

       2.2 風濕類免疫疾病領(lǐng)域[9]

       近年來，抗風濕類疾病依舊在市場占有中名列前茅，并有了超過糖尿病領(lǐng)域越身第二大疾病領(lǐng)域的趨勢。TNF-α抗體是迄今最為成功的藥物靶點，此外還有多個涉及調(diào)節(jié)炎癥性反應(yīng)的細胞因子靶點，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。補體系統(tǒng)同樣發(fā)揮重要作用，如在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎等疾病進展中發(fā)揮作用。目前已有32種風濕類免疫疾病抗體類藥物上市，TNFα為靶點的藥物占有5個。

       (1)TNF-α

       TNF-α是急性炎癥反應(yīng)期釋放的細胞因子，主要通過活化單核巨噬細胞分泌，在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)和細胞存活過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。適量TNF-α有助于腫瘤預(yù)防和病原菌抵抗，然而過量TNF-α可能造成多種病理損傷并促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。代表藥物：Infliximab (Remicade)、Adalimumab (Humira)、Certolizumab pegol (Cimzia)、Golimumab (Simponi)

       (2) IL-6及IL-6R

       多功能細胞因子白細胞介素6(IL-6)具備促進和抑制炎癥反應(yīng)的雙重作用，在多種疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。代表藥物：tocilizumab (Actemra)、Siltuximab (Sylvant)和Sarilumab

       (3) RANKL

       Ⅱ型膜蛋白RANKL屬于腫瘤壞死因子超家族成員，在骨骼肌、胸腺、肝、結(jié)腸、小腸、腎上腺、成骨細胞、乳腺上皮細胞、前列腺及胰 腺均有表達。RANKL參與凋亡，同時能夠通過免疫系統(tǒng)調(diào)控骨再生及重塑。代表藥物：Denosumab (Prolia)

       (4) IL-12/IL-23

       細胞因子IL-12在Th1型細胞介導(dǎo)的炎性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。自身免疫性疾病斑塊型銀屑病主要表現(xiàn)為炎癥斑塊和鱗屑狀皮膚，伴隨IL-12和IL-23等細胞因子異常增高。代表藥物：Ustekinumab (Stelara)、Guselkumab

       (5) IL-1β

       IL-1β調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)，過度活化的IL-1β也會引起免疫系統(tǒng)疾病。代表藥物：canakinumab (Ilaris)

       (6) IL-5

       細胞因子IL-5調(diào)節(jié)嗜酸性粒細胞的生長、活化和存活。IL-5在嗜酸性粒細胞從骨髓遷移至肺部及其他器官時發(fā)揮關(guān)鍵作用。代表藥物： mepolizumab (Nucala)、reslizumab (Cinqair)和benralizumab

       (7) α4β7

       整合素是淋巴細胞的腸道遷移關(guān)鍵蛋白，在腸道疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。代表藥物：Vedolizumab (Entyvio)

       (8) BAFFB

       細胞激活因子(BAFF)在維持B細胞發(fā)育和存活過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)生過程中BAFF表達異常增高，引起自身免疫性B細胞異常增殖，進而促進SLE發(fā)展。代表藥物：belimumab (Benlysta)

       (9)抗IL-17A治療炎性相關(guān)疾病

       細胞因子IL-17A主要通過T細胞產(chǎn)生，與其受體IL-17RA、IL-17RF結(jié)合后刺激纖維細胞、膽道上皮細胞釋放IL-1、IL-6、TNF-α以及CXCL1等促炎因子，最終導(dǎo)致類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和多發(fā)性硬化等慢性炎性疾病。代表藥物： secukinumab (Cosentyx)、Ixekizumab (Talz)、brodalumab (Siliq)

       2.3 其他

       (1)炭疽毒素保護抗原(PA)代表藥物： raxibacumab、 Obiltoxaximab (Anthim)

       (2)達比加群酯(diabigatran)代表藥物：idarucizumab (Praxbind)

       (3)PCSK9代表藥物：alirocumab (Praluent)與evolocumab (Repatha)

       (4) IgE代表藥物：Omalizumab (Xolair)

       總結(jié)

       從抗體技術(shù)上分析，近年來上市的抗體逐漸從人源化向全人源發(fā)展；IgG亞型的選擇多為IgG1型，IgG4型的抗體也逐漸增多；在抗體表達載體的選擇上，大多數(shù)抗體選用動物細胞系，CHO細胞依舊是主流。從靶點細分上看，上市的抗體主要集中在抗腫瘤和自身免疫性疾病領(lǐng)域。截至2017年5月，全球共有70個抗體類藥物進入三期臨床階段，還有575個抗體類藥物進入第一階段或第二階段臨床試驗[10]。在研的腫瘤領(lǐng)域和自身免疫領(lǐng)域靶點研究主要集中在CD19/ HER2、CD20/IL17等，此外神經(jīng)、代謝和心血管領(lǐng)域也有一些熱門在研靶點，如CD3E、APP。

       參考文獻

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