BET小分子抑制劑I-BET-762有望雙重防治癌癥

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來源：藥明康德

2018-03-30

日前在《Cancer Prevention Research》期刊上發(fā)表的兩項(xiàng)研究表明，一種名為I-BET-762的BET（bromodomain and extra-terminal）小分子抑制劑不但可以在小鼠腫瘤模型中將已有腫瘤細(xì)胞的數(shù)目削減80%，而且可以防止50%的人類癌前細(xì)胞發(fā)生癌變。

乳腺癌和肺癌仍然是世界上導(dǎo)致女性因癌癥而死亡的兩個(gè)最主要的原因。因?yàn)榻档瓦@兩種癌癥高死亡率方面的進(jìn)展有限，患者們迫切需要新的藥物和防治策略。日前在《Cancer Prevention Research》期刊上發(fā)表的兩項(xiàng)研究表明，一種名為I-BET-762的BET（bromodomain and extra-terminal）小分子抑制劑不但可以在小鼠腫瘤模型中將已有腫瘤細(xì)胞的數(shù)目削減80%，而且可以防止50%的人類癌前細(xì)胞發(fā)生癌變。

BET家族蛋白能夠通過蛋白中的溴結(jié)構(gòu)域與乙?；娜旧|(zhì)結(jié)合，從而在表觀遺傳學(xué)水平上對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。目前有的BET抑制劑正在臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)它們治療包括白血病、淋巴瘤、腦瘤和骨髓瘤在內(nèi)的多種癌癥的療效。密西根州立大學(xué)（Michigan State University）藥理與毒理學(xué)系的副教授Karen Liby博士率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抑制BET家族蛋白功能的I-BET-762小分子抑制劑能夠在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中抑制包括c-Myc，pSTAT3和pERK在內(nèi)的多個(gè)與癌癥發(fā)生相關(guān)的重要基因的表達(dá)。這不但導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞增生的停滯，而且改變了腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞種群的分布。在乳腺癌和肺癌小鼠模型中，I-BET-762 都可以顯著推遲腫瘤的發(fā)展。

▲Karen Liby博士和Jamie Bernard博士（圖片來源：Michigan State University官方網(wǎng)站）

而Karen Liby博士的同事，藥理與毒理學(xué)系的助理教授Jamie Bernard博士則將Liby博士的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用在癌前細(xì)胞上。這些細(xì)胞有可能成為致癌細(xì)胞，但是它們還沒有完全癌變。

“將近50萬新癌癥患者的腫瘤與肥胖癥有關(guān)，”Bernard博士說：“有證據(jù)表明，內(nèi)臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）和高脂肪飲食（high-fat diets，HFD）會(huì)增加癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前的癌癥治療方法能夠降低癌癥的死亡率，但是與肥胖相關(guān)的癌癥案例數(shù)目還在不斷增加。”

VAT分泌的FGF-2能夠刺激上皮細(xì)胞的癌變，而Bernard博士率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)攜帶VAT的小鼠的表皮組織中c-Myc表達(dá)水平升高?；贗-BET-762降低腫瘤細(xì)胞中c-Myc基因表達(dá)的功能，研究人員決定檢測它能否抑制VAT和FGF-2導(dǎo)致的細(xì)胞癌變。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在VAT激發(fā)癌變的細(xì)胞培養(yǎng)模型和FGF-2激發(fā)癌變的小鼠模型中，I-BET-762能夠顯著降低VAT和FGF-2引發(fā)的細(xì)胞癌變并且在幾種皮膚和乳腺上皮細(xì)胞系中抑制VAT引發(fā)的c-Myc基因表達(dá)。

雖然I-BET-762只能顯著推遲而不能完全防止脂肪組織引發(fā)的癌變，但是這些研究表明從表觀遺傳學(xué)角度來阻斷肥胖與癌癥之間聯(lián)系的可行性。由于BET家族蛋白只是多種表觀遺傳因子之一，有理由相信靶向其它表觀遺傳機(jī)制的單一或組合療法，可能更有效地阻斷肥胖與癌癥之間的聯(lián)系。鑒于肥胖癥在世界范圍的流行程度和它對(duì)癌癥發(fā)生的作用，這項(xiàng)研究將為防治眾多高?；颊叩陌┌Y發(fā)生帶來重大影響。

參考資料：

[1] Preclinical study shines a light on BET inhibitors’ potential to prevent obesity-related cancer growth

[2] Promising drug may stop cancer-causing gene in its tracks

[3] A BET Bromodomain Inhibitor Suppresses Adiposity-Associated Malignant Transformation

[4] Chemoprevention of Preclinical Breast and Lung Cancer with the Bromodomain Inhibitor I-BET 762

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