胃癌是全球第五大常見癌癥, 但是是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù), 全球每年有723000例胃癌死亡病例。東亞和東歐是胃癌的高發(fā)地區(qū)。我國(guó)的胃癌發(fā)病率和生存率不容樂(lè)觀。2018年2月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，按新發(fā)病例數(shù)，胃癌排在第二，僅次于肺癌。按照惡性腫瘤死亡率，胃癌排在第三，僅次于肺癌和胃癌。

       大約90%到95%的胃癌都是胃腺癌。不良飲食結(jié)構(gòu)、不健康的生活飲食習(xí)慣、慢性幽門螺旋桿菌感染可能是胃癌高發(fā)的危險(xiǎn)因素。男性患病概率是女性的兩倍，雌激素可以保護(hù)女性免受這種癌癥的侵害。

       胃癌很難治愈，除非在早期階段發(fā)現(xiàn)(在它開始擴(kuò)散之前)。不幸的是，由于早期胃癌幾乎不會(huì)引起任何癥狀，所以在做出診斷時(shí)，這種疾病通常會(huì)進(jìn)一步惡化。胃癌的治療包括手術(shù)、化療和放射治療。目前正在臨床試驗(yàn)中的免疫療法或基因治療等新型治療方法可能會(huì)改善胃癌患者的生活質(zhì)量。

       本文盤點(diǎn)了2018年2月最新的胃癌臨床研發(fā)管線。我們統(tǒng)計(jì)了在clinicaltrials.gov上注冊(cè)的臨床1期，2期和3期的胃癌藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。納入統(tǒng)計(jì)范圍的包括正在招募、招募完成和已發(fā)布招募通知的試驗(yàn)，沒(méi)有包括已經(jīng)完成、終止、未知、撤回和暫停的試驗(yàn)。

       胃癌臨床階段新藥管線盤點(diǎn)

       截止2018年2月28日，胃癌領(lǐng)域共有312項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)研究，臨床2期研究占主導(dǎo)地位。其中包括：1期的111項(xiàng)試驗(yàn)；2期的138項(xiàng)試驗(yàn)；3期的有63項(xiàng)試驗(yàn)。

       胃癌新藥的臨床試驗(yàn)研究集中在美國(guó)，亞洲和歐洲。按照臨床試驗(yàn)的研究機(jī)構(gòu)所在地統(tǒng)計(jì)，前5位的國(guó)家或地區(qū)是：美國(guó)有115項(xiàng)試驗(yàn)，中國(guó)100項(xiàng)，韓國(guó)56項(xiàng)，德國(guó)31項(xiàng)，法國(guó)30項(xiàng)（注：可能有多中心臨床試驗(yàn)）。

       按牽頭單位計(jì)算，開展胃癌新藥臨床試驗(yàn)研究數(shù)量最多研究機(jī)構(gòu)分別是：新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)院7項(xiàng)試驗(yàn)，三星醫(yī)學(xué)中心7項(xiàng)，中山醫(yī)院7項(xiàng)試驗(yàn)；首爾峨山醫(yī)院6項(xiàng)，默沙東6項(xiàng)，禮來(lái)6項(xiàng)；阿斯利康等3家機(jī)構(gòu)5項(xiàng)；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院等機(jī)構(gòu)4項(xiàng)。

       與去年同期相比，胃癌的臨床研究增加了85項(xiàng)，臨床1期研究增長(zhǎng)最快。具體包括：臨床1期研究增加37項(xiàng)（50.7%），臨床2期研究增加37項(xiàng)（35.2%），臨床3期研究增加11項(xiàng)（19.0%）。

       2月份新增的胃癌新藥臨床試驗(yàn)

       2018年2月，新登記了8項(xiàng)胃癌的新藥臨床試驗(yàn)。3項(xiàng)1期試驗(yàn)平均招募89名受試者，4項(xiàng)2期試驗(yàn)平均招募148名受試者，1項(xiàng)3期試驗(yàn)招募540名患者。

       ▲2018年2月新增的胃癌新藥臨床研究

       值得注意的是，百濟(jì)神州的PARP抑制劑BGB-290啟動(dòng)了一項(xiàng)單藥治療晚期胃癌的臨床研究。幾個(gè)1期臨床試驗(yàn)的新藥采用了全新的藥物作用機(jī)制，包括NOTCH通路抑制劑，HER2/neu腫瘤**。另外，幾款腫瘤免疫療法檢查點(diǎn)抑制劑也在胃癌適應(yīng)癥上開展研究。

       下面是2月份新開展的肝癌臨床試驗(yàn)和在研新藥介紹。

       新藥名稱：BGB-290（Pamiparib）

       藥物機(jī)理：PARP抑制劑

       研究機(jī)構(gòu)：百濟(jì)神州（BeiGene）

       臨床階段：3期

       這是一項(xiàng)雙盲，安慰劑對(duì)照，隨機(jī)多中心全球3期研究，比較ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑BGB-290單藥與安慰劑對(duì)照，作為晚期胃癌受試者維持治療的療效和安全性。受試者先前已經(jīng)對(duì)一線鉑類化療產(chǎn)生了反應(yīng)。受試者被1:1隨機(jī)分配至BGB-290（A組）或安慰劑組（B組）。試驗(yàn)計(jì)劃招募540名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2018年2月13日，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2020年6月1日。

       BGB-290（Pamiparib）是一種高效且具有選擇性的PARP抑制劑，具有良好的藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)特性。目前，百濟(jì)神州正在多項(xiàng)全球臨床試驗(yàn)中對(duì)該藥在廣泛的適應(yīng)癥中進(jìn)行評(píng)估，包括單一療法和聯(lián)合治療，分別與PD-1抗體tislelizumab（BGB-A317）及化療或放療聯(lián)用。中國(guó)目前尚無(wú)PARP抑制劑獲批，我們期待推進(jìn)pamiparib在中國(guó)的開發(fā)。

       新藥名稱：CB-103

       藥物機(jī)理：NOTCH抑制劑

       研究機(jī)構(gòu)：Cellestia Biotech

       臨床階段：1/2期

       這是一項(xiàng)1/2期非隨機(jī)的開放性劑量遞增研究，旨在研究CB-103的安全性，耐受性和初步療效。試驗(yàn)計(jì)劃招募165名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2017年12月5日，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2021年6月30日。

       CB-103是Cellestia公司的一種領(lǐng)先的在研小分子藥物，口服pan-NOTCH抑制劑。CB-103通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物中的NOTCH特異性蛋白質(zhì)結(jié)合，選擇性阻斷NOTCH途徑激活相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。Cellestia正在將CB-103的開發(fā)與產(chǎn)品特異性多靶點(diǎn)生物標(biāo)志物項(xiàng)目的開發(fā)相結(jié)合，以確保只選擇攜帶NOTCH驅(qū)動(dòng)的癌癥患者接受治療。

       新藥名稱：BVAC-B

       藥物機(jī)理：腫瘤**

       研究機(jī)構(gòu)：Cellid

       臨床階段：1期

       BVAC-B是使用B細(xì)胞和單核細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞的免疫治療性**，攜帶的腫瘤抗原是HER2/neu。這項(xiàng)研究是開放標(biāo)簽，加速滴定，多次給藥研究，以評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后進(jìn)展或復(fù)發(fā)HER2/neu陽(yáng)性胃癌患者中BVAC-B的安全性，耐受性，免疫反應(yīng)和前期療效。試驗(yàn)計(jì)劃招募9-27名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2018年2月13日，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2019年5月17日。

       Cellid是依托于韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)藥學(xué)院研發(fā)團(tuán)隊(duì)的一家公司，使用患者自身細(xì)胞開發(fā)免疫治療**。BVAC免疫治療**是一種個(gè)體化藥物，具有以下三個(gè)組成部分：第一種是作為APC的自體淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞和單核細(xì)胞）；第二種成分是腫瘤抗原基因；第三種是α-半乳糖苷神經(jīng)酰胺作為刺激NKT細(xì)胞并放大各種免疫應(yīng)答的佐劑。Cellid正在開發(fā)多條管線，進(jìn)展最快的BVAC-C從2016年第三季度開始進(jìn)行1期臨床研究。

       新藥名稱：TAK-164

       藥物機(jī)理：抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）

       研究機(jī)構(gòu)：Takeda, Millennium

       臨床階段：1期

       本研究中測(cè)試的藥物是一種稱為TAK-164的新型抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。TAK-164正在對(duì)晚期GCC陽(yáng)性胃癌（A部分）或CRC（B部分）受試者進(jìn)行評(píng)估，以確定TAK-164的安全性，耐受性，藥代動(dòng)力學(xué)（PK），耐受劑量（MTD）和推薦的2期研究劑量（RP2D），以及初步的功效。該研究將包括約95名可評(píng)估受試者。試驗(yàn)計(jì)劃招募95名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2018年3月30日，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2022年5月29日。

       新藥名稱：Atezolizumab

       藥物機(jī)理：PD-L1單抗

       研究機(jī)構(gòu)：羅氏（Roche）

       臨床階段：2期

       這項(xiàng)新的臨床研究將比較圍手術(shù)期atezolizumab與FLOT化療與FLOT單藥治療局部晚期可手術(shù)的胃癌或胃食管交界腺癌的療效。試驗(yàn)將考察PD-L1 mRNA的定量表達(dá)（高，中或低），但不用作分層因素。試驗(yàn)計(jì)劃招募295名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2018年2月，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2025年2月。

       2016年5月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)atezolizumab用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，是第一個(gè)獲批的PD-L1新藥。

       新藥名稱：Nivolumab和Ipilimumab

       藥物機(jī)理：PD-1單抗，CTLA-4單抗

       研究機(jī)構(gòu)：Bristol-Myers Squibb

       臨床階段：2期

       該試驗(yàn)的主要目的是研究nivolumab加ipilimumab作為輔助治療是否可改善Ib-IVa期胃癌和胃食管交界腺癌患者的無(wú)病生存期（DFS）。其他研究目標(biāo)包括長(zhǎng)期輔助免疫治療對(duì)患者的安全性和生活質(zhì)量改善效果。試驗(yàn)計(jì)劃招募240名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2018年12月，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2023年4月。

       Nivolumab（商品名Opdivo）是PD-1單抗，已經(jīng)在黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，腎癌和尿路上皮癌等適應(yīng)癥上獲得批準(zhǔn)。Ipilimumab（商品名Yervoy）是CTLA-4單抗，2011年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，目前它正在進(jìn)行肺癌、膀胱癌和前列腺癌等實(shí)體瘤中開展臨床研究。這兩種免疫療法藥物都由百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）公司開發(fā)和銷售。

       參考資料：

       [1] ClinicalTrials.gov

       [2] 公司官網(wǎng)

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