閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）與多種癥狀相關(guān)，可以分為兩大類(lèi)：“核心”和“相關(guān)”。核心癥狀是社會(huì)交往和溝通障礙，以及重復(fù)行為和興趣受限，所有這些都可以顯著影響日常功能。相關(guān)癥狀包括焦慮，癲癇發(fā)作，語(yǔ)言障礙，感覺(jué)問(wèn)題，注意力缺陷，情緒改變，睡眠不足，憤怒的爆發(fā)和自我傷害。

       ASD在男孩中的診斷率約為女孩的四倍。在美國(guó)，據(jù)估計(jì)，42個(gè)男孩中的1個(gè)和189個(gè)女孩中的1個(gè)患有ASD。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，ASD的全球發(fā)病率大約是每160人中有1名ASD。在歐盟，估計(jì)ASD的患病率在每10,000名兒童57至67人不等。

       治療自閉癥兒童的主要目標(biāo)是減少相關(guān)的生活壓力，提高生活質(zhì)量和功能獨(dú)立性。早期密集的，持續(xù)的特殊教育計(jì)劃和行為治療可以幫助兒童獲得自我保健，社交和工作技能，并且經(jīng)常改善功能并減少癥狀嚴(yán)重程度和適應(yīng)不良行為。當(dāng)行為治療失敗時(shí)，許多藥物可用于治療ASD的癥狀，最常見(jiàn)的藥物是抗抑郁藥，興奮劑和抗**病藥?？?*病藥物，如利培酮和阿立哌唑已被發(fā)現(xiàn)可用于治療自閉癥時(shí)經(jīng)常發(fā)生的煩躁不安，重復(fù)行為和失眠癥。目前，沒(méi)有已知的藥物可以緩解自閉癥的社交和溝通障礙的核心癥狀。

       本文盤(pán)點(diǎn)了2018年2月最新的自閉癥臨床研究。我們統(tǒng)計(jì)了在clinicaltrials.gov上注冊(cè)的臨床1期，2期和3期的自閉癥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。納入統(tǒng)計(jì)范圍的包括正在招募、招募完成和已發(fā)布招募通知的試驗(yàn)，沒(méi)有包括已經(jīng)完成、終止、未知、撤回和暫停的試驗(yàn)。

       自閉癥臨床階段新藥管線(xiàn)盤(pán)點(diǎn)

       截止2018年2月28日，自閉癥領(lǐng)域共有56項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，臨床2期研究占主導(dǎo)地位。其中包括：處于1期的有14項(xiàng)試驗(yàn)，包括12個(gè)小分子藥和2個(gè)生物藥；處于2期的有35項(xiàng)試驗(yàn)，包括32個(gè)小分子藥和5個(gè)生物藥；處于3期的有7項(xiàng)試驗(yàn)，包括7個(gè)小分子藥（注：有些藥物可能同時(shí)進(jìn)行多個(gè)試驗(yàn)）。

       自閉癥的臨床試驗(yàn)研究集中在美國(guó)和法國(guó)。按照臨床試驗(yàn)的研究機(jī)構(gòu)所在地統(tǒng)計(jì)：美國(guó)有42項(xiàng)試驗(yàn)，法國(guó)5項(xiàng)。

       按牽頭單位計(jì)算，開(kāi)展自閉癥新藥臨床試驗(yàn)研究數(shù)量最多研究機(jī)構(gòu)分別是：麻省總醫(yī)院6項(xiàng)試驗(yàn)，埃默里大學(xué)4項(xiàng)，辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心3項(xiàng)，斯坦福大學(xué)3項(xiàng)。

       與去年同期相比，自閉癥的臨床研究增加了17項(xiàng)，臨床2期研究增長(zhǎng)最快。具體包括：臨床1期研究增加4項(xiàng)（44.4%），臨床2期研究增加11項(xiàng)（50%），臨床3期研究增加2項(xiàng)（40%）。

       主要的自閉癥臨床試驗(yàn)

       新藥名稱(chēng)：CM-AT

       研究機(jī)構(gòu)：Curemark

       臨床階段：3期

       CM-AT是Curemark的主要候選藥物，已獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的“快速通道”稱(chēng)號(hào)。許多自閉癥兒童表現(xiàn)出蛋白質(zhì)消化受損，這可能不會(huì)表現(xiàn)在自限制飲食中。無(wú)法消化蛋白質(zhì)影響人體必需氨基酸的可用性。CM-AT旨在增強(qiáng)蛋白質(zhì)消化，從而可能恢復(fù)必需氨基酸庫(kù)。必需氨基酸在幾種對(duì)神經(jīng)功能重要的基因的表達(dá)中起關(guān)鍵作用，并作為關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)例如血清素和多巴胺的前體。

       2017年9月，Curemark宣布針對(duì)CM-AT的第二個(gè)3期臨床試驗(yàn)Blüm——研究在3-8歲自閉癥兒童患者中的持續(xù)安全性和有效性——已經(jīng)完成招募。這項(xiàng)為期14周的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照3期臨床研究，將確定CM-AT是否有助于改善孤獨(dú)癥的核心癥狀和非核心癥狀。

       新藥名稱(chēng)：RO5285119（balovaptan）

       藥物機(jī)理：加壓素1a（V1a）受體拮抗劑

       研究機(jī)構(gòu)：羅氏(Roche)

       臨床階段：2期

       Balovaptan是羅氏在研的用于治療ASD的小分子藥物，是一種加壓素（V1a）受體拮抗劑。2018年1月獲得FDA授予突破性療法認(rèn)定，基于balvarptan在ASD成人中的2期試驗(yàn)VANILLA的結(jié)果。該結(jié)果于2017年5月在國(guó)際自閉癥研究大會(huì)上發(fā)布，證實(shí)balovaptan安全且耐受性良好。

       羅氏正在進(jìn)行balovaptan針對(duì)ASD兒童和青少年的的2期臨床試驗(yàn)（aV1ation）。這是一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，旨在研究balovaptan治療5-17歲兒童和青少年的療效，安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，受試者是高功能的自閉癥譜系障礙（ASD）患者（智商大于或等于[> =] 70）?；颊叻珠_(kāi)招募，首先是青少年（13-17歲），然后是兒童（5-12歲）。試驗(yàn)計(jì)劃招募300名受試者，預(yù)期的研究開(kāi)始日期是2016年11月21日，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2019年4月18日。羅氏還正在計(jì)劃ASD的其他試驗(yàn)。

       干預(yù)措施：糞便微生物群移植（FMT）

       研究機(jī)構(gòu)：洛杉磯兒童醫(yī)院

       臨床階段：1期

       這是一項(xiàng)針對(duì)自閉癥譜系障礙患兒使用糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）的1期安全性研究。ASD兒童同時(shí)會(huì)有其他醫(yī)學(xué)障礙，影響他們的生活質(zhì)量和治療的合規(guī)性。例如，約40％的ASD患兒有胃腸道紊亂（GIDs）。遺傳學(xué)在風(fēng)險(xiǎn)中起著重要作用，但科學(xué)家們也認(rèn)為非遺傳因素可能引發(fā)ASD癥狀的表現(xiàn)和嚴(yán)重程度。洛杉磯兒童醫(yī)院Sonia Michail教授實(shí)驗(yàn)室的臨床研究集中在腸-大腦聯(lián)系如何影響ASD癥狀，兒童的表現(xiàn)，以及對(duì)治療的反應(yīng)。

       這項(xiàng)研究把健康人的糞便移植到患有自閉癥譜系障礙（ASD）的兒童和青年人的腸道中。研究人員推測(cè)，ASD患兒可耐受單次內(nèi)窺鏡糞便移植治療，根據(jù)重復(fù)行為量表修訂版（RBS-R），糞便移植治療可改變其腸道微生物譜，從而減少重復(fù)性和剛性-強(qiáng)迫行為。次要終點(diǎn)包括社交反應(yīng)量表和胃腸癥狀評(píng)分改善。試驗(yàn)計(jì)劃招募10名受試者，預(yù)期的研究開(kāi)始日期是2018年3月，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2022年3月。

       干預(yù)措施：微生物移植療法（MTT）

       研究機(jī)構(gòu)：亞利桑那州立大學(xué)

       臨床階段：2期

       這是一項(xiàng)采用微生物移植療法（MTT）治療有胃腸問(wèn)題的自閉癥譜系障礙（ASD）成年患者的2期臨床研究，評(píng)估MTT的安全性和有效性。

       在這項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)招募年齡在18-60歲伴有ASD和胃腸疾病的成年人。受試者首先口服萬(wàn)古霉素（或安慰劑）2周治療，以減少致病細(xì)菌。接著使用Moviprep除去萬(wàn)古霉素和剩余的細(xì)菌。然后口服全譜微生物（Full Spectrum Microbiota，F(xiàn)SM）或安慰劑。最初高劑量的FSM（或安慰劑）持續(xù)兩天后，將維持劑量較低的FSM（或安慰劑）持續(xù)8周。健康人類(lèi)供體的腸道細(xì)菌以丸劑形式口服給藥。隨訪在治療停止后的6,12和18個(gè)月后進(jìn)行后續(xù)評(píng)估，以評(píng)估長(zhǎng)期療效和可能的不良反應(yīng)。試驗(yàn)計(jì)劃招募84名受試者，預(yù)期的研究開(kāi)始日期是2018年1月，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2020年10月。

       干預(yù)措施：催產(chǎn)素（OXT）+關(guān)鍵反應(yīng)治療（PRT）

       研究機(jī)構(gòu)：耶魯大學(xué)

       臨床階段：2期

       該項(xiàng)目研究自閉癥譜系障礙（ASD）的一種新干預(yù)方法的有效性，以通過(guò)催產(chǎn)素（OXT）增強(qiáng)基于證據(jù)的行為干預(yù)-關(guān)鍵反應(yīng)治療（PRT）的效果。研究將整合fMRI，眼動(dòng)追蹤和行為結(jié)果，以衡量OXT如何影響ASD的神經(jīng)系統(tǒng)，從而增強(qiáng)他們?cè)谏缃簧匣?dòng)的動(dòng)機(jī)，并促進(jìn)他們?cè)谛袨橹委熎陂g學(xué)習(xí)社交溝通技巧。

       本研究探討催產(chǎn)素（OXT）和關(guān)鍵反應(yīng)治療（PRT）對(duì)兒童自閉癥譜系障礙（ASD）語(yǔ)言、社交和游戲技能發(fā)展的影響。研究的目的是確定OXT對(duì)PRT反應(yīng)的增強(qiáng)作用。參加者將被隨機(jī)分配到鼻內(nèi)OXT組或安慰劑組。兩組兒童將參加PRT的16周試驗(yàn)。試驗(yàn)計(jì)劃招募80名受試者，預(yù)期的研究開(kāi)始日期是2018年1月，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2021年1月。

       干預(yù)措施：催產(chǎn)素（OXT）

       研究機(jī)構(gòu)：麻省總醫(yī)院

       臨床階段：2期

       據(jù)報(bào)道口服益生菌有可能誘導(dǎo)內(nèi)源性催產(chǎn)素，而催產(chǎn)素已被報(bào)道可改善社會(huì)行為，研究人員將進(jìn)行一項(xiàng)試點(diǎn)試驗(yàn)，比較益生菌和催產(chǎn)素對(duì)ASD兒童社會(huì)行為改變的影響。此外，研究人員將檢測(cè)催產(chǎn)素水平，并在一些受試者中進(jìn)行腦功能磁共振成像，以確定哪種治療更有效，可持續(xù)，更實(shí)用，以及兩種治療方法組合是否優(yōu)于單獨(dú)治療。如果試驗(yàn)結(jié)果積極，研究人員將進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)以更多地了解ASD行為的機(jī)制和相應(yīng)的有效干預(yù)措施。試驗(yàn)計(jì)劃招募60名受試者，預(yù)期的研究開(kāi)始日期是2017年12月，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2019年12月。

       參考資料：

       [1] ClinicalTrials.gov

       [2] 公司官網(wǎng)

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