這種使用生物可降解材料制作而成的、阿司匹林藥片大小的植入物將有可能活化病人的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。
可植入腫瘤**
能夠活化腫瘤患者自身免疫系統(tǒng)并殺滅腫瘤細(xì)胞的免疫療法大概是現(xiàn)今新藥研發(fā)最熱門的領(lǐng)域。截至目前已獲批上市的腫瘤免疫療法主要為兩類，一種是能夠解除腫瘤患者體內(nèi)免疫細(xì)胞功能抑制的檢查點(diǎn)抑制劑，另一種是CAR-T細(xì)胞療法。
雖然這些療法對(duì)于部分腫瘤患者非常有效，但在臨床應(yīng)用中依然存在非常多的障礙，比如大約只有五分之一的病人能夠?qū)z查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生響應(yīng)，而細(xì)胞療法不僅生產(chǎn)過(guò)程比較復(fù)雜，其價(jià)格也非常高。
為了克服這些障礙，哈佛大學(xué)的科學(xué)家設(shè)計(jì)了一種可植入的設(shè)備，在植入人體后這種設(shè)備能夠?qū)⒚庖呒?xì)胞吸引至移植物內(nèi)，之后使用來(lái)源于病人自身的腫瘤片段來(lái)訓(xùn)練這些免疫細(xì)胞，并在免疫細(xì)胞釋放之后對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊，產(chǎn)生持續(xù)性的抗腫瘤免疫應(yīng)答。
就在前兩周該團(tuán)隊(duì)與諾華達(dá)成了合作協(xié)議，允許諾華使用該技術(shù)開發(fā)植入性腫瘤**。該團(tuán)隊(duì)制作的這種阿司匹林藥片大小的植入物是使用與醫(yī)用縫合線材料類似的生物可降解材料制作而成的，在皮下植入之后能夠在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)緩慢降解。
該類植入物中裝載有腫瘤抗原 (tumor lysate) 以及免疫調(diào)節(jié)物 (GM-CSF 以及 CpG)?？蒲腥藛T希望該類植入物在移植之后能夠刺激病人的免疫細(xì)胞從而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。而這一免疫反應(yīng)過(guò)程也正是許多腫瘤患者體內(nèi)無(wú)法自發(fā)形成的。
這種方法聽起來(lái)確實(shí)比較有新意，而且與現(xiàn)有的檢查點(diǎn)抑制劑以及CAR-T療法存在一些相似之處，但也有很多不同點(diǎn)。
不完美的免疫療法
檢查點(diǎn)抑制劑能夠解除患者體內(nèi)免疫細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)，使免疫細(xì)胞能夠更容易地識(shí)別和殺滅腫瘤細(xì)胞。而去年獲批上市的CAR-T類藥物需要從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，通過(guò)基因改造來(lái)使T細(xì)胞表面表達(dá)能夠識(shí)別腫瘤特定抗原的受體，之后將免疫細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤作用。
這兩種策略其實(shí)都存在一定程度上的缺陷，因?yàn)榇蠹s只有五分之一的病人能夠?qū)z查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)。一般認(rèn)為其部分原因是一些患者體內(nèi)無(wú)法啟動(dòng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。而從另一方面來(lái)講，腫瘤突變數(shù)量較多的患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)程度較高可能是因?yàn)榇嬖诖罅康耐蛔兊鞍?，引發(fā)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的可能性更高，也就為檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮療效提供了基礎(chǔ)。
而對(duì)于CAR-T療法而言，如果能夠找到合適的靶點(diǎn)，該療法的威力確實(shí)極其強(qiáng)大。但如果選擇的靶點(diǎn)不合適，將有可能導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞攻擊正常組織細(xì)胞從而產(chǎn)生非常嚴(yán)重的**，這也是CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域所面臨的主要障礙之一。除此之外CAR-T療法還能夠引發(fā)嚴(yán)重的CRS以及神經(jīng)**。
目前來(lái)看CAR-T療法雖然對(duì)一些類型的白血病以及淋巴瘤非常有效，但是在實(shí)體瘤領(lǐng)域依然面臨著重重障礙，至少?gòu)哪壳暗倪M(jìn)展來(lái)看該療法廣泛應(yīng)用還不太可能。
但可植入的癌癥**相比這些類型的免疫療法似乎會(huì)存在一些優(yōu)勢(shì)，比如由于該類療法不是系統(tǒng)應(yīng)用，免疫活化劑的應(yīng)用劑量可以很低，因此理論上來(lái)講嚴(yán)重副作用出現(xiàn)的可能性也相對(duì)較低。
其實(shí)這種類型的腫瘤**的主要目的是為了引發(fā)腫瘤抗原特異性的T細(xì)胞反應(yīng)，因此理論上講能與檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用，從不同的層面活化病人的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。
該類腫瘤**在臨床應(yīng)用的過(guò)程中可以采取兩種方式。一種與CAR-T療法比較類似，將特定的抗原以及免疫細(xì)胞活化因子裝載入植入物，使免疫細(xì)胞能夠進(jìn)入植入物然后識(shí)別腫瘤抗原。在這種狀況下植入物可以在淋巴結(jié)附近進(jìn)行皮下植入。
而另一種方式是將抗原及活化因子分開使用，在腫瘤附近分別進(jìn)行抗原注射以及埋入植入物，從而使被植入物活化的免疫細(xì)胞能夠識(shí)別抗原，并進(jìn)入淋巴結(jié)活化T細(xì)胞。
目前這種基于植入的腫瘤**正在 Dana Farber 癌癥研究所進(jìn)行臨床試驗(yàn) (ClinicalTrials.gov, NCT01753089)。腫瘤**其實(shí)是現(xiàn)在非常火熱的檢查點(diǎn)抑制劑組合療法的一個(gè)很有潛力的研究方向，因?yàn)樵趹?yīng)用腫瘤**之后腫瘤患者有可能產(chǎn)生免疫反應(yīng)，之后再聯(lián)用檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)解除T細(xì)胞的功能抑制就有可能產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤作用。
腫瘤免疫療法的研究方向很多，可能其中有一些策略看起來(lái)很有潛力，還有一些會(huì)讓人覺(jué)得不太靠譜，但即使是有充分的理論基礎(chǔ)的療法也只能通過(guò)臨床研究來(lái)驗(yàn)證其有效性，以確定是否真的能夠產(chǎn)生病人獲益。
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