近日，由英國(guó)癌癥研究所（ICR）科學(xué)家們開(kāi)展的一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，常用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的抗癌藥物Xalkori（crizotinib，克唑替尼）能殺死具有特殊遺傳缺陷的乳腺癌細(xì)胞。這一重大發(fā)現(xiàn)，有望為成千上萬(wàn)的乳腺癌患者提供一種新的靶向治療藥物。
在這項(xiàng)研究中，ICR托比羅賓斯研究中心的科學(xué)家證實(shí)，克唑替尼通過(guò)名為“合成致死”的機(jī)制攻擊乳腺癌細(xì)胞的弱點(diǎn)，使其可用于小葉乳腺癌（LBC）的治療。目前，ICR和皇家馬斯登NHS信托基金會(huì)已啟動(dòng)一項(xiàng)重要的II期臨床研究ROLO，調(diào)查克唑替尼治療晚期LBC的潛力。
靶向癌細(xì)胞的“尼龍搭扣”缺陷
在研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，克唑替尼針對(duì)鈣粘附蛋白-E（E-cadherin）存在遺傳缺陷的癌細(xì)胞特別有效。鈣粘附蛋白-E是一種鈣依賴(lài)性的跨膜蛋白，參與細(xì)胞與細(xì)胞間黏附，分布于人和動(dòng)物各類(lèi)上皮細(xì)胞，在維持細(xì)胞的極性和完整性等方面發(fā)揮著非常重要的作用。在正常細(xì)胞中，這種蛋白質(zhì)的作用類(lèi)似于“尼龍搭扣”，來(lái)幫助細(xì)胞結(jié)合在一起。鈣粘附蛋白-E遺傳缺陷在癌細(xì)胞中很常見(jiàn)，可導(dǎo)致癌細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和分裂。
據(jù)估計(jì)，在所有乳腺癌病例中，有超過(guò)13%的病例存在鈣粘附蛋白-E缺陷，而在小葉乳腺癌中的發(fā)生率更是高達(dá)90%。此外，鈣粘附蛋白-E缺陷也存在于一些三陰性乳腺癌（TNBC）病例中。
英國(guó)每年大約有7150名女性確診為存在鈣粘附蛋白-E遺傳缺陷的乳腺癌。然而，目前還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)這類(lèi)乳腺癌的治療方法，也很少有人知道這類(lèi)癌細(xì)胞存在什么弱點(diǎn)。
新的突破性研究
在這項(xiàng)發(fā)表于《Cancer Discovery》的研究，由ICR科學(xué)家Chris Lord教授和Ilirjana Bajrami博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了80種小分子抑制劑，來(lái)觀察是否這些藥物中某些藥物能引起攜帶鈣粘附蛋白-E遺傳缺陷的癌細(xì)胞死亡。
研究探索了一種靶向腫瘤的方法，稱(chēng)之為“合成致死”，它利用了癌細(xì)胞賴(lài)以生存的2個(gè)關(guān)鍵基因，如果這2個(gè)基因中的1個(gè)由于突變不能正常發(fā)揮作用，那么用藥物阻斷另一個(gè)基因就會(huì)產(chǎn)生致命性的殺傷作用，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。
與倫敦國(guó)王學(xué)院及荷蘭的科學(xué)家一起合作，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，克唑替尼表現(xiàn)出了最顯著的合成致死效應(yīng)?？诉蛱婺嵊奢x瑞公司上市銷(xiāo)售，這是一類(lèi)ROS1抑制劑藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，克唑替尼能殺死鈣粘附蛋白-E缺陷的乳腺癌細(xì)胞，而正常細(xì)胞相對(duì)不受影響。
這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)，通過(guò)抑制細(xì)胞表面受體ROS1，將開(kāi)辟一條新的道路，有針對(duì)性的治療鈣粘附蛋白-E存在遺傳缺陷的癌癥類(lèi)型。
克服耐藥性
小葉乳腺癌通常由雌激素（oestrogen）驅(qū)動(dòng)，因此激素療法是這類(lèi)患者的主要治療手段。但耐藥性很常見(jiàn)，小葉乳腺癌對(duì)化療也反應(yīng)不佳。這意味著這類(lèi)患者在接受目前激素療法治療后若病情進(jìn)展則鮮有治療選擇。
在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)開(kāi)展的細(xì)胞及小鼠測(cè)試發(fā)現(xiàn)，克唑替尼和其他ROS1抑制劑的合成致死效應(yīng)也在內(nèi)分泌抵抗模型中發(fā)揮作用，這表明，這類(lèi)藥物能夠?yàn)橐呀?jīng)形成激素耐藥的患者提供重要的治療選擇。
根據(jù)這一重大發(fā)現(xiàn)，II期ROLO研究已經(jīng)啟動(dòng)并將測(cè)試克唑替尼在鈣粘附蛋白-E缺陷、ER陽(yáng)性、晚期小葉乳腺癌患者中的療效。該研究是目前世界上唯一一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)研究晚期小葉乳腺癌新療法的研究。
第二種靶向“合成致死”的藥物
如果能夠在臨床研究中證實(shí)療效，這一重大發(fā)現(xiàn)有望帶來(lái)繼PARP抑制劑olaparib（奧拉帕尼）之后利用“合成致死”機(jī)制的第二款靶向乳腺癌藥物。奧拉帕尼由英國(guó)科學(xué)家于2005年在ICR發(fā)現(xiàn)，能靶向治療2個(gè)乳腺癌基因BRCA1和BRCA2存在遺傳缺陷的乳腺癌。在2018年1月，該藥物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于BRCA突變的HER2陰性晚期乳腺癌。目前，奧拉帕尼已由阿斯利康推向市場(chǎng)，品牌名為L(zhǎng)ynparza。據(jù)悉，這也是PARP抑制劑首次獲準(zhǔn)用于治療乳腺癌。
鑒于鈣粘附蛋白-E缺陷是所有人類(lèi)癌癥中發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)的遺傳改變之一，諸如克唑替尼之類(lèi)的ROS1抑制劑有望應(yīng)用于其他多種癌癥的有效治療，包括胃癌。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）
文章參考來(lái)源：Lung cancer drug shows promise as targeted therapy for thousands with breast cancer
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