昨天， Incyte和默沙東宣布，IDO抑制劑Epacadostat與Keytruda聯(lián)用的關(guān)鍵三期臨床ECHO-301失敗，引起業(yè)界震動(dòng)。Incyte股價(jià)大跌20%，市值蒸發(fā)30億美元，多家開(kāi)發(fā)IDO抑制劑的公司跟著躺槍。腫瘤免疫（IO）是當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最熱門(mén)的方向，以PD-1和CART為代表的藥物取得了巨大的成功。制藥公司和風(fēng)投資本紛紛押寶第二代IO品，而IDO抑制劑是最受關(guān)注的品種之一，國(guó)內(nèi)已有不下20家藥企和創(chuàng)業(yè)公司快速跟進(jìn)了這個(gè)新靶點(diǎn)。雖然傳言已久，Incyte的股票最近一直下跌也有所預(yù)示，但這個(gè)結(jié)果還是頗讓人意外和失望。本文就此分享一些個(gè)人的觀察和體會(huì)。

       首先，我們應(yīng)該冷靜地看待這個(gè)失敗的三期臨床。

       一方面，不要從一個(gè)極端走向另一個(gè)極端，之前盲目樂(lè)觀，遇到點(diǎn)挫折就一棍子打死。IDO這個(gè)靶點(diǎn)還遠(yuǎn)沒(méi)到可以做結(jié)論的時(shí)候。老年癡呆的A-beta靶點(diǎn)失敗了無(wú)數(shù)個(gè)三期臨床，到現(xiàn)在還有公司越挫越勇。免疫這么復(fù)雜的體系，只有“意外”才是“不意外”。至少還有以下幾種情況，IDO可能起死回生。

       1.其他臨床試驗(yàn)仍可能成功

       Epacadostat在各種適應(yīng)癥上至少有47個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，其中與Keytruda聯(lián)用的有大約26項(xiàng)之多。從PD-1的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，免疫藥物在不同適應(yīng)癥上的差異很大，雖然ECHO-301所選的黑色素瘤是免疫療法最有效的瘤種之一，但一個(gè)試驗(yàn)失敗，不代表其他試驗(yàn)就不能成功。甚至不能排除其他IDO抑制劑和PD-1聯(lián)用在與ECHO-301完全相同的適應(yīng)癥上取得成功的可能性。

       2.優(yōu)化臨床設(shè)計(jì)

       針對(duì)ECHO-301的失敗，有專(zhuān)家認(rèn)為是臨床設(shè)計(jì)的問(wèn)題。ECHO-301試驗(yàn)招募了700多個(gè)晚期無(wú)法手術(shù)的惡黑病人，用PD-L1表達(dá)和Braf突變分層，兩藥聯(lián)用與PD-1單用對(duì)比，考察PFS和OS的變化。因?yàn)椴惶R床，沒(méi)有體會(huì)到這個(gè)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)有什么問(wèn)題。但改變臨床設(shè)計(jì)而挽救一個(gè)藥物在制藥行業(yè)并不少見(jiàn)。通過(guò)使用有效的生物標(biāo)記物，篩選正確的病人，就是常見(jiàn)的策略。只是開(kāi)發(fā)免疫療法的生物標(biāo)記物也頗具挑戰(zhàn)性，到目前為止，只有PD-L1的表達(dá)，變異負(fù)荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等指標(biāo)在臨床上取得了有限成功。IDO抑制劑必須與PD-1聯(lián)用，讓情況變得更復(fù)雜。希望看到聯(lián)用效果，是挑PD-1反應(yīng)好的，還是不好的病人？如果PD-1療效差的瘤種和病人更能看到聯(lián)用效果，黑色素瘤可能就不是一個(gè)好的選擇。病人的免疫狀態(tài)在治療的過(guò)程中可能發(fā)生變化，甚至需要?jiǎng)討B(tài)的標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)治療。另外，動(dòng)物和臨床試驗(yàn)表明，免疫療法的用藥順序和劑量組合對(duì)結(jié)果影響很大。這些給臨床設(shè)計(jì)帶來(lái)了困難，也留出了改善的空間。

       3.化合物的差異性

       IDO抑制劑是小分子藥物。相比大分子，同一靶點(diǎn)的小分子藥物在活性、代謝、組織分布和其它作用機(jī)制等方面容易產(chǎn)生差異，有時(shí)甚至帶有一點(diǎn)運(yùn)氣的成分。IDO這個(gè)靶點(diǎn)可能尤其如此。酶本身的活性口袋比較彈性，可以與不同骨架抑制劑結(jié)合。另外，這個(gè)靶點(diǎn)既涉及免疫，也涉及代謝，非常復(fù)雜。

       IDO有兩個(gè)亞型IDO1和IDO2，其中IDO2的角色仍不清楚。IDO被阻斷后，TDO通路可以替代補(bǔ)償。IDO/TDO雙重抑制劑之前一直被認(rèn)為副作用太大，不受重視?，F(xiàn)在看來(lái)，可能成為一個(gè)值得嘗試的差異化策略。

       另外。Newlink的Indoximod仍有成功的可能性。Indoximod是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的IDO抑制劑。這是一個(gè)色胺酸的類(lèi)似物，對(duì)IDO酶的抑制作用比較弱。Newlink后來(lái)又開(kāi)發(fā)了活性更好的類(lèi)似物GDC-0919。讓人意外的是，初步結(jié)果表明Indoximod的臨床效果要優(yōu)于GDC-0919，Indoximod顯然有其它的作用機(jī)制。Newlink也因此改口Indoximod為IDO通路的抑制劑，而不是酶的直接抑制劑。所以這個(gè)化合物比較獨(dú)特，臨床數(shù)據(jù)參考意義不大，也很難被me-too。

       現(xiàn)在值得關(guān)注的是BMS化合物，從細(xì)胞活性看，IC50達(dá)到1.5納摩爾，應(yīng)該是“best-in-class”，而且骨架與Epacadostat差別很大, 一直未見(jiàn)酶活性的報(bào)道，有可能也是通路抑制劑。

       今天投行Evercore的分析師提出，即使IDO這個(gè)靶點(diǎn)失敗，IDO通路還有希望，他們認(rèn)為IDO通路中的其他靶點(diǎn)很有意思。目前Indoximod和BMS-986205已進(jìn)入三期，能否創(chuàng)造奇跡，我們拭目以待。

       另一方面，我們要冷靜對(duì)待當(dāng)前的IO熱潮

       在生物醫(yī)藥行業(yè)里，現(xiàn)在只要說(shuō)到腫瘤免疫，都是兩眼放光，感覺(jué)遍地都是黃金。PD-1較低的有效率和CART實(shí)體瘤的限制又給了人們無(wú)限的想象空間。先發(fā)的企業(yè)比如默沙東和BMS當(dāng)然不用說(shuō)了，壓上全部身家性命，拓展PD-1的應(yīng)用范圍。PD-1項(xiàng)目消耗了如此多的資源，以至于默沙東自己人開(kāi)玩笑說(shuō)他們現(xiàn)在是“one drug company”。當(dāng)IDO這樣的有可能提高PD-1有效率的靶點(diǎn)出現(xiàn)后，大家一哄而上也不難理解了。過(guò)分樂(lè)觀和盲目樂(lè)觀掩蓋了新藥研發(fā)中應(yīng)有的謹(jǐn)慎。默沙東就IDO能開(kāi)二十幾個(gè)臨床試驗(yàn)，而且很多是一線和all-comers，樂(lè)觀豪賭的情緒可見(jiàn)一斑。IDO項(xiàng)目的推進(jìn)過(guò)程中不是沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)警示。

       首先是IDO抑制劑單藥沒(méi)有效。這至少說(shuō)明這個(gè)作用機(jī)制無(wú)力撼動(dòng)免疫系統(tǒng)的平衡點(diǎn)，需要與強(qiáng)大的藥物比如PD-1協(xié)同作用。如果這個(gè)機(jī)制不能解決PD-1無(wú)效的情形，只是增加一點(diǎn)火力，可能意義不大。這好比一支強(qiáng)大的足球隊(duì)，增加一個(gè)業(yè)余的球員，所起的作用有限。另外，當(dāng)Newlink公布的臨床數(shù)據(jù)表明GDC-0919活性強(qiáng)但臨床效果不如Indoximod時(shí)，就有人提出疑問(wèn)，直接IDO酶的抑制劑行不行？只是當(dāng)時(shí)這種質(zhì)疑被Epacadostat優(yōu)秀的二期結(jié)果，以及后來(lái)BMS化合物的表現(xiàn)所掩蓋。最后，之前很多所謂好的二期數(shù)據(jù)是與歷史數(shù)據(jù)比較的，而不是頭對(duì)頭試驗(yàn)，這在高度異質(zhì)性的免疫療法中，可能是一個(gè)坑。

       一個(gè)臨床試驗(yàn)的失敗，不會(huì)阻止免疫療法前進(jìn)的步伐，更不會(huì)改變諸如調(diào)節(jié)免疫，靶向腫瘤微環(huán)境和聯(lián)合用藥等腫瘤防治的新理念?？紤]到當(dāng)前過(guò)熱的IO浪潮，從另一個(gè)角度上說(shuō)，這盆冷水來(lái)得十分及時(shí)。全球超過(guò)1500個(gè)腫瘤免疫臨床試驗(yàn)，消耗了極多的資源，這些試驗(yàn)并不都是建立在充分的研究基礎(chǔ)上，很多聯(lián)合療法帶有盲目和碰運(yùn)氣的成分。當(dāng)然，這跟免疫的復(fù)雜性以及缺乏合適的研究模型和工具有關(guān)。雖然免疫療法推動(dòng)了相關(guān)基礎(chǔ)研究的蓬勃發(fā)展，但我們對(duì)免疫系統(tǒng)的了解還是十分有限，理論跟不上臨床實(shí)踐。即便是大家耳聞能詳?shù)拿庖邫z查點(diǎn)理論，仍然不斷在更新和受到挑戰(zhàn)。今年3月份，美國(guó)馬里蘭大學(xué)的華人學(xué)者劉陽(yáng)和鄭盼教授在《Cell Research》發(fā)表兩篇文章（1，2），以巧妙的實(shí)驗(yàn)證明，第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)藥物CTLA-4單抗，即Ipilimumab，并不是通過(guò)阻斷所謂免疫檢查點(diǎn)CTLA-4/B7相互作用而發(fā)揮抗腫瘤效果，而是通過(guò)Fc受體介導(dǎo)的**作用清除Treg細(xì)胞，這也是其產(chǎn)生較大全身性副作用的原因。如果這項(xiàng)研究得到證實(shí)，CTLA-4單抗更類(lèi)似于化療藥物，免疫檢查點(diǎn)理論需要重新評(píng)價(jià)。所謂兩種免疫檢查點(diǎn)藥物（CTLA4單抗和PD-1單抗）聯(lián)用協(xié)同作用得到臨床驗(yàn)證的說(shuō)法也站不住腳。PD-1聯(lián)用Tim-3和Lag-3，以及相關(guān)的雙特異單抗風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)很大，出現(xiàn)IDO這樣的意外也不足為奇。反而是，PD-1聯(lián)用傳統(tǒng)藥物比如化療，靶向藥物，血管生成抑制劑的成功率更高。

       在藥物研發(fā)過(guò)程中，強(qiáng)調(diào)科學(xué)再多也不過(guò)份。這不但關(guān)乎藥企的前途，更關(guān)乎患者的切身利益。說(shuō)到這里，有必要再介紹一段有關(guān)免疫療法的歷史。許多人以為免疫療法是最近發(fā)源于歐美的新鮮事物，其實(shí)第一波免疫療法的熱潮是六七十年代在俄羅斯興起的。當(dāng)時(shí)，干擾素已經(jīng)應(yīng)用于抗病毒和抗腫瘤，但副作用較大。從六七十年代開(kāi)始俄羅斯科學(xué)家研發(fā)了一系列可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)干擾素分泌的藥物。那時(shí)候，既缺乏科學(xué)研究，也缺乏科學(xué)監(jiān)管，長(zhǎng)官意志也比較嚴(yán)重。前后有幾十種免疫藥物，包括各種合成小分子、天然產(chǎn)物、植物提取物、核酸、多肽和蛋白質(zhì)，基于簡(jiǎn)單的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)，紛紛在俄羅斯，東歐等國(guó)家上市，主要用于抗感染。少數(shù)藥物也進(jìn)入了中國(guó)市場(chǎng)，比如抗病毒 藥物阿比朵爾和胸腺肽。直至今日，以胸腺五肽為代表的免疫調(diào)節(jié)劑仍然是中國(guó)市場(chǎng)的重磅炸 彈。當(dāng)時(shí)，這些藥物雖然在俄羅斯大規(guī)模應(yīng)用，但幾乎不被西方世界所知，主要文獻(xiàn)都是俄文發(fā)表的文章。2009年，俄籍科學(xué)家還專(zhuān)門(mén)發(fā)表英文綜述，系統(tǒng)地介紹了這些藥物（3）。然而，這些藥物缺乏系統(tǒng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究和臨床試驗(yàn)，并沒(méi)有被西方國(guó)家所接受。別的產(chǎn)品不敢說(shuō)，至少仍然風(fēng)靡俄羅斯的一款抗病毒 藥物CMA被現(xiàn)代科學(xué)證明極不靠譜(4)。70年代，CMA被發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物上有較強(qiáng)的抗病毒作用，主要機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)I型干擾素。但CMA的免疫調(diào)節(jié)作用在人體上不能重復(fù)。雖然如此，這個(gè)藥物仍然在俄羅斯成功上市，并大規(guī)模用于兒童和成人抗病毒治療。2013年，德國(guó)科學(xué)家意外發(fā)現(xiàn)，CMA其實(shí)是一個(gè)老鼠STING激動(dòng)劑。STING也是當(dāng)前小分子免疫療法的熱門(mén)靶點(diǎn)。2017年，Novartis曾7億美金收購(gòu)一個(gè)臨床前STING激動(dòng)劑。十分可惜，由于細(xì)微的差異，CMA并不能結(jié)合人體STING，因此在人體上也無(wú)法誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。這就極大地質(zhì)疑了CMA的臨床有效性。CMA也發(fā)表過(guò)幾篇俄文臨床回顧文章，宣稱(chēng)臨床有效。一個(gè)可能性是CMA可以直接殺滅病毒，而更大的可能是這些回顧性臨床數(shù)據(jù)并不可靠，特別是主要涉及的是可以自愈的感冒病毒?？梢哉f(shuō)CMA也是一個(gè)臨床療效不確切的神藥。中國(guó)也有不少類(lèi)似的藥物，現(xiàn)代科學(xué)其實(shí)可以幫助辨別其臨床有效性。

       總之，我們盼望更多的顛覆性藥物，但也不希望CMA這樣的藥物蒙混過(guò)關(guān)，給本已悲催的病人帶來(lái)額外的損失和痛苦。尤其今天，像腫瘤免疫療法這樣的新興技術(shù)飛速發(fā)展，既給人們帶來(lái)了希望，也增加了風(fēng)險(xiǎn)，不但需要嚴(yán)密的監(jiān)管，也更加依賴(lài)于科學(xué)的把關(guān)。

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