自從90 年代初第一個(gè)科學(xué)性突破的抗偏頭痛藥物舒馬曲坦問世以來，曲坦類藥物引領(lǐng)并驅(qū)動(dòng)了全球抗偏頭痛藥物市場的增長。在2005年時(shí)，全球抗偏頭痛藥物市場就已達(dá)35億美元。近年來，因尚無具有突破性的抗偏頭痛藥物問世，加之已獲批上市的7個(gè)曲坦類藥物先后遭遇專利懸崖，全球抗偏頭痛藥物市場呈下降趨勢(shì)。2015年統(tǒng)計(jì)的偏頭痛品牌藥中，尚無一款藥物銷售額突破十億美元。因此迫切期待出現(xiàn)新的抗偏頭痛領(lǐng)軍品種以重振雄風(fēng)。

       另外，抗偏頭痛藥物病理機(jī)制尚未完全闡明，因此目前尚無可完全治愈偏頭痛的藥物。曲坦類藥物是唯一一種針對(duì)偏頭痛開發(fā)的藥物，但不能用于間歇期的預(yù)防性治療，仍存在著未滿足的臨床需求。

       基于目前對(duì)于偏頭痛的病理機(jī)制和上市藥物的認(rèn)知，我們應(yīng)該以怎樣的新要求來面對(duì)抗偏頭痛藥物的開發(fā)，是值得我們深入思考的。幸運(yùn)的是，F(xiàn)DA在2018年2月發(fā)布了新的急性偏頭痛藥物開發(fā)指南《Migraine: Developing Drugs for Acute Treatment》供我們參考。筆者基于原文梳理了指南內(nèi)容，以便于讀者理解指南精髓。

       指南介紹

       1. 指南說明

       本指南旨在協(xié)助申請(qǐng)人臨床開發(fā)治療急性偏頭痛的處方藥，但不適用于OCT類藥物。

       本指南不涉及減少偏頭痛發(fā)作頻率藥物的開發(fā)，該類藥物開發(fā)指南將會(huì)在未來單獨(dú)發(fā)布。

       本指南提出了FDA支持治療急性偏頭痛處方藥批準(zhǔn)的總體開發(fā)計(jì)劃和當(dāng)前的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路。

       2. 偏頭痛特點(diǎn)

       偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管性疾病，其特征在于經(jīng)常出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的中重度頭痛，并經(jīng)常伴有惡心、對(duì)光和/或聲音敏感等癥狀。偏頭痛通常是搏動(dòng)性的、單側(cè)的、并且會(huì)伴隨體力活動(dòng)而加重。在成年人中，偏頭痛發(fā)作通常會(huì)持續(xù)4至72小時(shí)。

       3. 偏頭痛的診斷和分類

       國際頭痛協(xié)會(huì)（IHS）指出，應(yīng)在至少5次發(fā)作中結(jié)合其中的相關(guān)特征和癥狀來確診偏頭痛。

       偏頭痛有兩種主要的亞型：無先兆偏頭痛（普通偏頭痛）和先兆性偏頭痛（經(jīng)典偏頭痛）。先兆性偏頭痛的特征是典型的局部神經(jīng)癥狀，或有時(shí)伴隨頭痛。這些局部神經(jīng)癥狀在無先兆偏頭痛中不存在。有些患者可能會(huì)同時(shí)出現(xiàn)兩種亞型的偏頭痛。

       治療偏頭痛的藥物包括治療急性偏頭痛發(fā)作的藥物（急性偏頭痛的治療）和減少偏頭痛發(fā)作頻率的藥物（預(yù)防性治療）。本指南僅涉及治療急性偏頭痛發(fā)作藥物的開發(fā)。

       4. 開發(fā)計(jì)劃

       （1）受試人群

       I期臨床試驗(yàn)可以招募健康成人志愿者或偏頭痛患者。但值得注意的是，由于偏頭痛患者主要為女性，所以在早期開發(fā)階段（即II期臨床試驗(yàn)開始時(shí)）招募正在實(shí)行有效避孕措施的育齡婦女也是很重要的。

       由于偏頭痛的發(fā)病高峰期是青春期，而且幼童的發(fā)病并不少見，因此FDA要求針對(duì)兒童進(jìn)行兒科用藥研究。由于申請(qǐng)人需要在II期臨床試驗(yàn)會(huì)議結(jié)束后的60天內(nèi)提交兒科研究計(jì)劃，因此鼓勵(lì)申請(qǐng)人在開發(fā)早期就開始討論兒科臨床開發(fā)計(jì)劃。

       （2）有效性考慮

       通常至少需要兩個(gè)充分和良好控制的試驗(yàn)來支持新分子實(shí)體的批準(zhǔn)。

       對(duì)于已批準(zhǔn)的急性偏頭痛治療藥物，單獨(dú)的良好對(duì)照試驗(yàn)可以用于支持新治療亞群（例如，用于兒科人群）和新給藥途徑藥物的批準(zhǔn)。（具體參見行業(yè)指南《Providing Clinical Evidence ofEffectiveness for Human Drug and Biological Products》）。

       （3）安全性考慮

       急性偏頭痛可以采取長期治療和間歇治療。因此，治療急性偏頭痛的受試藥物獲批上市所需的安全性數(shù)據(jù)應(yīng)與慢性治療藥物的要求相一致，包括至少進(jìn)行一項(xiàng)長期安全性試驗(yàn)，在此期間患者可以使用受試藥物治療所有急性偏頭痛發(fā)作。

       由于III期臨床試驗(yàn)通常在門診就診，因此I期和II期臨床試驗(yàn)是在嚴(yán)格的醫(yī)療監(jiān)督下進(jìn)行的，這是受試藥物獲得生命體征和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的機(jī)會(huì)。這些試驗(yàn)應(yīng)包括生命體征、血液學(xué)、血清化學(xué)、尿液分析和12導(dǎo)聯(lián)心電圖。對(duì)于受試藥物和主要代謝物，應(yīng)圍繞著預(yù)期Cmax來評(píng)估生命體征和心電圖。在大多數(shù)短期II期和III期門診試驗(yàn)中，應(yīng)進(jìn)行基線和治療后的生命體征和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。考慮到非臨床研究結(jié)果以及對(duì)受試藥物和其他類藥物的早期人體用藥經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔內(nèi)獲得III期臨床試驗(yàn)的長期安全性數(shù)據(jù)。

       新分子實(shí)體應(yīng)遵循ICH工行業(yè)指南中的安全建議《E1A The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: For DrugsIntended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions》。為計(jì)入長期安全性數(shù)據(jù)庫，成人患者平均每月應(yīng)至少治療兩次偏頭痛發(fā)作。安全性經(jīng)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)建立在此相關(guān)的劑量和給藥頻率上。

       如果藥物存在潛在的不良血管影響，可能需要進(jìn)行額外的非臨床研究（例如評(píng)估冠狀動(dòng)脈血管收縮的體外研究）和危險(xiǎn)人群（例如已知冠狀動(dòng)脈疾病的患者）安全性研究。建議在開發(fā)計(jì)劃的早期與相關(guān)部門進(jìn)行磋商。

       （4）其他考慮

       ①兒科研究

       偏頭痛是兒童中相對(duì)常見的疾病。有理由相信成人和兒科人群中的偏頭痛是完全不同的，并且不能認(rèn)為對(duì)成人有效的藥物對(duì)兒童也有效。因此，需要在兒科人群中進(jìn)行研究。

       由于偏頭痛在6歲以下的兒童中很少見，因此通常會(huì)豁免針對(duì)這個(gè)年齡段的研究。兒科研究應(yīng)針對(duì)評(píng)估6至17歲的患者。由于疾病特征會(huì)隨著青春期的變化而變化，兒科研究應(yīng)該包括足夠數(shù)量的患者來描述整個(gè)兒科年齡范圍內(nèi)藥物的安全性和有效性。

       偏頭痛診斷應(yīng)基于IHS標(biāo)準(zhǔn)。建議申請(qǐng)人參考基于2017年FDA重新授權(quán)法修訂的兒科研究平等法案，以審查提交的初始兒科研究計(jì)劃。

       在臨床有效性試驗(yàn)開始之前，應(yīng)評(píng)估藥物在兒科人群中的藥代動(dòng)力學(xué)特征，并與藥物在成人中的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行比較。這有助于選擇正確的劑量用于兒科有效性和安全性研究。還應(yīng)根據(jù)需要來考慮設(shè)計(jì)適合相應(yīng)年齡段的制劑。

       申請(qǐng)人可以考慮以下兩種方案來進(jìn)行兒科有效性研究：

       （1）將12至17歲兒科患者和6至11歲兒科患者分開進(jìn)行有效性研究（每組患者均能顯示出有效性）。

       （2）對(duì)6至17歲的患者進(jìn)行單獨(dú)的有效性研究，應(yīng)招募足夠數(shù)量的6至11歲和12至17歲亞組患者來充分評(píng)估藥物在每個(gè)亞組中的有效性（和安全性），但不需要在每個(gè)亞組中達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

       由于兒童偏頭痛研究中的安慰劑反應(yīng)率高，因此應(yīng)考慮采用富集策略來增加證明藥物作用的機(jī)會(huì)。在一些兒科臨床試驗(yàn)中成功的方法是，在偏頭痛發(fā)作期間，首先給予所有患者單盲安慰劑，然后將僅在30分鐘時(shí)沒有消除疼痛的患者隨機(jī)分配給與受試藥物或安慰劑。

       給予受試藥物2小時(shí)后疼痛消除的患者比例應(yīng)為主要終點(diǎn)。兒科研究不需要評(píng)估疼痛和其他癥狀（即共同主要終點(diǎn)）。應(yīng)將偏頭痛相關(guān)癥狀評(píng)估作為次要終點(diǎn)。上述成人臨床試驗(yàn)的其他次要終點(diǎn)也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，并再次控制I型錯(cuò)誤率。

       應(yīng)進(jìn)行為期一年的兒科長期安全性研究。一般而言，如果該藥物已批準(zhǔn)用于成人，兒科安全數(shù)據(jù)庫至少應(yīng)包括200名患者每個(gè)月治療偏頭痛發(fā)作的數(shù)據(jù)，持續(xù)6個(gè)月；75名患者每個(gè)月至少治療一次偏頭痛發(fā)作的數(shù)據(jù)，持續(xù)1年。

       該研究應(yīng)評(píng)估治療對(duì)生長、認(rèn)知和內(nèi)分泌發(fā)育的影響。在開展長期兒科安全性研究之前，應(yīng)對(duì)單一物種（通常為大鼠）進(jìn)行幼年動(dòng)物毒理學(xué)研究。

       ②標(biāo)簽注意事項(xiàng)

       在過去的二十年里，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了幾種治療急性偏頭痛的新藥，并在美國上市銷售。其中大多數(shù)是選擇性5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，即曲坦類藥物。

       曲坦類藥物的主要安全性問題為其引起冠狀動(dòng)脈或外周動(dòng)脈狹窄的能力，這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良心臟或外周血管事件。因此，F(xiàn)DA已對(duì)曲坦類藥物采用了某些標(biāo)準(zhǔn)或分類標(biāo)簽。未來具有相似藥理學(xué)活性的研究藥物將受到此類標(biāo)簽的限制，除非可以證明藥物不具有血管收縮作用。此外，具有潛在血管收縮作用其他藥物類別的新藥可能也會(huì)獲得類似的標(biāo)簽。

       最新批準(zhǔn)的此類藥物標(biāo)簽應(yīng)該成為具有類似作用機(jī)制或類似安全性問題（例如冠狀血管收縮）新藥的標(biāo)簽基礎(chǔ)或模板。與通常一樣，即使本指南中未描述，有關(guān)安全使用藥物的其他信息也應(yīng)包含在適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽章節(jié)中。

       以下標(biāo)簽部分的建議適用于所有用于治療偏頭痛的新藥。

       適應(yīng)癥和用法：這部分應(yīng)該是簡短的，并且應(yīng)該說明藥物被指示用于有或沒有先兆的急性偏頭痛治療。

       用法用量：本部分應(yīng)包括以下信息：1）治療相同急性偏頭痛發(fā)作的兩劑之間的最小時(shí)間間隔（即如果服藥后2小時(shí)內(nèi)，偏頭痛發(fā)作沒有解決，或者在短暫改善后復(fù)發(fā)）。只有在上市申請(qǐng)中包含支持再次給藥的安全性和有效性的信息時(shí)，才需要在標(biāo)簽中描述再次給藥的相關(guān)信息。2）在30天安全治療周期內(nèi)，急性偏頭痛發(fā)作的平均次數(shù)（根據(jù)長期安全性試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)）。

       警告和注意事項(xiàng)，本部分應(yīng)包括頭痛藥物的濫用，描述如下：1）頭痛藥物濫用。濫用急性偏頭痛藥物（例如，每月使用10天或更長時(shí)間的麥角胺、曲坦類藥物、阿 片類藥物或藥物組合）可能導(dǎo)致頭痛惡化（即藥物濫用性頭痛）。濫用頭痛藥物可能表現(xiàn)為類似偏頭痛的每日頭痛或偏頭痛發(fā)作頻率顯著增加。2）可能需要對(duì)患者進(jìn)行戒斷，包括戒斷濫用的藥物和治療戒斷癥狀（通常包括短暫性頭痛的惡化）。

       臨床研究。本節(jié)應(yīng)描述從有效性試驗(yàn)中獲得的有效性證據(jù)。本部分應(yīng)包括一個(gè)使用Kaplan-Meier生存分析方法得出的圖表，以顯示使用初始劑量后2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生初始頭痛反應(yīng)的估計(jì)概率。來自類似設(shè)計(jì)的對(duì)照試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)可用于生成這些圖表。如果有劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)，應(yīng)顯示這些數(shù)據(jù)。還應(yīng)包括描述藥物劑量-反應(yīng)關(guān)系的簡要說明，以及有關(guān)重要亞組（例如性別、年齡和種族）有效性的簡要說明。

       參考文獻(xiàn)

       1.Guidance for Industry-Migraine: Developing Drugs for Acute Treatment. 2018.2

       2.雷諾島. 偏頭痛藥物全球銷售下滑國內(nèi)市場有望持續(xù)增長. 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào). 2017年7月10 日/第F02版

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