在《盤點(diǎn)：近20年~那些化學(xué)結(jié)構(gòu)“有意思”的42個(gè)上市藥物(上篇)》中，筆者總結(jié)了20個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)“有意思”的上市藥物，上市年份區(qū)間為2017~2009；之所以感覺這些藥物的結(jié)構(gòu)有趣，理由主要為：有些結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜，看著雖頭疼，但卻著實(shí)可以一試；有些結(jié)構(gòu)未免過于簡(jiǎn)單，復(fù)雜程度＜日常使用的中間體，出乎意料；有些結(jié)構(gòu)，元素組成簡(jiǎn)單，僅含C-H-O或者C-H-N，不需進(jìn)一步修飾，即已成藥；有些結(jié)構(gòu)含特殊元素、同位素，如LU、Ga、D、F-18，等等等等......本篇中，將繼續(xù)介紹題目所指的剩余22個(gè)藥物，希望各位同仁看的痛快。

       21.SugammadexSodium(舒更葡糖鈉)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)挺刺激；2)后期結(jié)構(gòu)確證應(yīng)該也很刺激。

       藥物簡(jiǎn)介：舒更葡糖鈉由默沙東(MSD)研發(fā)，2008年7月25日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2010年1月20日獲日本PMDA批準(zhǔn)，2015年12月15日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由默沙東上市銷售，商品名為Bridion®；2016年3月7日獲中國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市，商品名為布瑞亭?；舒更葡糖是一種不通過抑制乙酰膽堿酯酶而起作用的神經(jīng)肌肉阻滯的恢復(fù)劑，是第一個(gè)選擇性松弛結(jié)合劑(SRBA)；該藥適用于恢復(fù)成人患者因使用羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨所導(dǎo)致的神經(jīng)肌肉阻滯。Bridion®為靜脈注射液，含量為100 mg/mL舒更葡糖；當(dāng)成人患者因羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨所導(dǎo)致的神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)到至少1-2PTC時(shí)，推薦劑量為4 mg/kg體重。

       合成信息：

       參考：WO0140316A1。

       22. Pirfenidone(吡非尼酮)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)很簡(jiǎn)單。

       藥物簡(jiǎn)介：吡非尼酮，由Intermune和鹽野義共同開發(fā)， 2008年10月16日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，2011年2月28日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2014年10月15日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由鹽野義在日本上市銷售，商品名為Pirespa®，由Intermune在美國(guó)和歐洲上市銷售，商品名為Esbriet?；該化合物2004年11月由上海睿星基因技術(shù)有限公司申報(bào)中國(guó)化藥1類臨床研究，2005年5月獲批臨床，2009年獲得吡非尼酮治療急性肺損傷的中國(guó)專利授權(quán)；2013年12月25日，由關(guān)聯(lián)公司北京康蒂尼藥業(yè)獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)生產(chǎn)上市銷售，商品名艾思瑞?。

       在各種體外模型和動(dòng)物纖維癥模型中，吡非尼酮良好的抗纖維化和消炎的作用得以確證；一系列基于細(xì)胞的研究表明，吡非尼酮能夠降低成纖維細(xì)胞增殖，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β(TGF-β)刺激的膠原蛋白的產(chǎn)生，降低纖維化介質(zhì)比如TGF-β的生成；在培養(yǎng)的細(xì)胞和分離的人類外周血單核細(xì)胞，吡非尼酮還表現(xiàn)出降低炎性介質(zhì)比如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素1β(IL-1β)生成的特性；該藥用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)。

       Pirespa®為口服片劑，每片含200 mg吡非尼酮；推薦起始劑量為每次200 mg，每日3次，之后可增至每次600 mg，每日3次。

       合成信息：

       參考：US3839346。

       23. Plerixafor(普樂沙福)

       入選理由：1)僅含3種元素；2)結(jié)構(gòu)像不像“父母牽著孩子的手”。

       藥物簡(jiǎn)介：普樂沙福，由賽諾菲旗下的健贊制藥研發(fā)，2008年12月15號(hào)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2009年7月31日獲歐盟EMA批準(zhǔn)上市，2016年12月19日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，商品名Mozobil®。

       普樂沙福是CXCR4趨化因子受體的抑制劑，它可以阻斷其同源配體基質(zhì)細(xì)胞源因子1α (SDF-1α)與該受體結(jié)合；它可用于聯(lián)合集落刺激因子(G-CSF)，一起動(dòng)員非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤病人的造血干細(xì)胞進(jìn)入外周血，以供收集和進(jìn)行之后的自體移植。

       Mozobil®是皮下注射劑，每1.2毫升中含有24毫克的普樂沙福(20 mg/ml)。推薦注射量為0.24 mg/kg，具體按照實(shí)際體重計(jì)算得出。大概血液離析術(shù)開始前11個(gè)小時(shí)開始皮下注射。

       合成信息：

       參考：J. Org. Chem.2003, 68, 6435-6436。

       24. Perflubutane(全氟丁烷)

       入選理由：1)僅含3種元素；2)F元素占比很大。

       藥物簡(jiǎn)介：全氟丁烷，由第一三共株式會(huì)社和美國(guó)通用醫(yī)療共同研發(fā)，2006年10月20日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Sonazoid®。

       全氟丁烷是一種超聲成像造影劑，用于診斷肝 臟病變和乳房病變。Sonazoid®是靜脈注射劑，每瓶16 μl；使用時(shí)將其懸浮于2 ml注射用水中，單次給藥，成人常規(guī)劑量為0.015 ml/kg體重。

       25. RasagilineMesylate(甲磺酸雷沙吉蘭)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單；2)游離堿僅含3種元素。

       藥物簡(jiǎn)介：甲磺酸雷沙吉蘭，由以色列梯瓦(Teva)制藥工業(yè)公司研發(fā)，2005年2月21日首次獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2006年5月16日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由梯瓦上市銷售，商品名為Azilect®。

       甲磺酸雷沙吉蘭為不可逆性MAO-B抑制劑，通過選擇性抑制MAO-B可以減少多巴胺的分解，提升大腦高紋狀體內(nèi)多巴胺細(xì)胞外水平，升高后的多巴胺水平可以減輕帕金森病癥狀；該藥作為單一療法(無(wú)需左旋多巴胺)或作為輔助療法(聯(lián)合左旋多巴胺)，用于治療特發(fā)性帕金森病(PD)。Azilect®為口服薄膜衣片，每片含有0.5 mg或1 mg雷沙吉蘭；推薦劑量為作為單一療法，每次1 mg，每日1次；與左旋多巴聯(lián)合用藥，每次0.5 mg，每日1次。

       合成信息：

       參考：WO2010059913A2；WO2011048612A2。

       26. Tribendimidine(三苯雙脒)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)存在一定的對(duì)稱；2)僅含3種元素。

       藥物簡(jiǎn)介：三苯雙脒，由山東新華制藥股份有限公司研發(fā)，2004年4月30日獲中國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市，商品名為力卓®。

       三苯雙脒是一種廣譜腸道驅(qū)蟲藥，用于治療鉤蟲(尤其是美洲鉤蟲)、蛔蟲感染。力卓®是一種腸溶片，每片含0.1、0.2或0.3 g三苯雙脒不能掰開或咬碎服用，故蛔蟲感染者應(yīng)服用0.1 g或0.3 g規(guī)格腸溶片，用量為0.3g，一次頓服；鉤蟲感染者應(yīng)服用0.1 g或0.2 g規(guī)格腸溶片，用量為0.4 g，一次頓服。

       27. Pregabalin(普瑞巴林)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)看似簡(jiǎn)單。

       藥物簡(jiǎn)介：普瑞巴林，由輝瑞(Pfizer)研發(fā)，2004年7月6日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2004年12月30日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2010年4月16日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由輝瑞在歐洲銷售，商品名為L(zhǎng)yrica®。

       普瑞巴林是一種新型的電壓門控鈣離子通道輔助亞基α2δ (CACNA2D)阻滯劑，用于治療糖尿病性外周神經(jīng)病變(DPN)或脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)疼痛，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)、纖維肌痛和癲癇發(fā)作。

       Lyrica®為口服膠囊，每粒含25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg或300 mg普瑞巴林；推薦劑量為對(duì)于所有的適應(yīng)癥，初始劑量為每日150 mg：對(duì)于糖尿病性外周神經(jīng)痛(DPN)，每日分3次服用；對(duì)于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)，每日分2到3次服用；對(duì)于間歇性癲癇，每日分2或3次服用；對(duì)于纖維肌痛，每日分2次服用；對(duì)于與脊髓損傷相關(guān)的神經(jīng)性疼痛，每日分2次服用。

       合成信息：

       參考：US2005283023。

       28. Abarelix(阿巴瑞克)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)復(fù)雜；2)手性中心較多。

       藥物簡(jiǎn)介：阿巴瑞克由葛蘭素史克研發(fā)，2003年11月25日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，由葛蘭素史克在美國(guó)上市銷售，商品名為Plenaxis®。

       阿巴瑞克是促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑，用于降低無(wú)其他可供選擇治療方法的晚期前列腺癌患者的睪丸激素水平。

       Plenaxis®為肌肉注射用混懸粉劑，每瓶含100 mg阿巴瑞克；推薦劑量為每次100 mg，每日1次，在每4周療程的第1、15和29日臀部肌內(nèi)注射給藥。

       合成信息：

       參考：WO9640757A2；Drugs Fut.1998, 23, 1057-1061。

       29. CarglumicAcid(卡谷氨酸)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)看似簡(jiǎn)單。

       藥物簡(jiǎn)介：卡谷氨酸，由OrphanEurope公司研發(fā)，2003年1月24日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2010年3月18日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2016年9月28日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由Orphan Europe和Pola Pharma負(fù)責(zé)其上市銷售，商品名為Carbaglu®。

       卡谷氨酸是一種甲酰磷酸合成酶1 (CPS1)激活劑，治療由N-乙酰酶合成障礙，異戊酸血癥和甲基丙二酸血癥以及丙酸血癥引起的高血氨癥(又稱尿素循環(huán)代謝病)。Carbaglu®為口服分散片，每片含200 mg卡谷氨酸，起始劑量為每日100-250 mg/kg，每日1次。

       合成信息：

       參考： Pharm. Chem. J. 1978, 12,601-606。

       30. Butylphthalide(丁苯酞)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單；2)僅含3種元素。

       藥物簡(jiǎn)介：丁苯酞，由石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司研發(fā)，2002年9月30日獲中國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市，用于治療急性缺血性腦卒中，商品名為恩必普®。

       丁苯酞用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥于2018年3月獲美國(guó)FDA頒發(fā)的孤兒藥資格認(rèn)定。恩必普®為膠囊劑，每粒含100 mg丁苯酞；推薦劑量是一次兩粒(0.2 g)，一日三次，空腹口服。十天為一療程，或遵醫(yī)囑。

       合成信息：

       參考：DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.02.012

       31. Miglustat(美格魯特)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)看似簡(jiǎn)單。

       藥物簡(jiǎn)介：美格魯特，由Actelion研發(fā)，2002年11月20日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2003年7月31日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2012年3月30日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由Actelion負(fù)責(zé)其上市銷售，商品名為Zavesca®(美國(guó)和歐洲)/Brazaves®(日本)。

       美格魯特是葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶抑制劑，葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶是葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶，負(fù)責(zé)大部分鞘糖脂合成的第一步；該藥用于治療輕到中度Ⅰ型戈謝病以及尼曼-匹克氏病C型。Zavesca®為口服膠囊，每粒含有100 mg美格魯特；推薦劑量為每次100 mg，每日3次，間隔規(guī)律。

       合成信息：

       參考：Tetrahedron Lett.2011,?52, 3802-3804。

       32. MemantineHydrochloride(鹽酸美金剛)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，卻很經(jīng)典。

       藥物簡(jiǎn)介：鹽酸美金剛，由Merz、靈北制藥(Lundbeck)和森林實(shí)驗(yàn)室(Forest)共同研發(fā)，2002年5月15日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2003年10月16日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2011年1月21日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由靈北公司在歐洲上市銷售，商品名為Ebixa®，美國(guó)地區(qū)則由森林實(shí)驗(yàn)室上市銷售，商品名為Namenda®。

       鹽酸美金剛是一種N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDR)拮抗劑，用于治療中度至重度阿爾茨海默型(Alzheimer's type)老年癡呆癥。Ebixa®為口服薄膜衣片劑，每片含5 mg或10 mg鹽酸美金剛；起始推薦劑量為每日1次，每次5 mg；維持劑量為每日2次，每次10 mg。

       合成信息：

       參考：WO2009115334A2。

       33. Methylaminolevulinate Hydrochloride(鹽酸氨基酮戊酸甲酯)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單。

       藥物簡(jiǎn)介：Methylaminolevulinate hydrochloride，由Photocure研發(fā)，2001年6月15日獲瑞典MPA-SE批準(zhǔn)上市，2004年7月27日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由Photocure和Galderma在瑞典上市銷售，商品名為Metvix®。

       Methyl aminolevulinate hydrochloride是光敏卟啉(PAPs)的前藥；當(dāng)暴露于適當(dāng)波長(zhǎng)的光和能量中時(shí)，積累的光敏卟啉產(chǎn)生光動(dòng)力反應(yīng)，當(dāng)同時(shí)有氧存在時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞**的產(chǎn)生；該藥用于不適合傳統(tǒng)療法的患者的光化性角化病及基底細(xì)胞癌的治療。Metvix®為局部用乳膏，每克含有168 mg Methylaminolevulinate，兩次療程應(yīng)間隔一周。

       合成信息：

       參考：Acta Pol.Pharm. 2003, 60, 219-224；Photochem.Photobiol. 2001, 74, 721-725。

       34. Edaravone(依達(dá)拉奉)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)答。

       藥物簡(jiǎn)介：依達(dá)拉奉，由三菱田邊研發(fā)，2001年4月1日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由三菱田邊在日本上市銷售，商品名為Radicut®；2015年6月26日，該藥再獲日本PMDA批準(zhǔn)，成為一種治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)的孤兒藥，2017年5月5日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Radicava®。

       依達(dá)拉奉是一種神經(jīng)保護(hù)劑，在急性腦缺血及后續(xù)腦梗死后幫助恢復(fù)神經(jīng)；據(jù)證明依達(dá)拉奉能夠抑制甲 基 苯 丙 胺 及6-OHDA誘導(dǎo)的腦紋狀體以及腦黑質(zhì)中多巴胺能的神經(jīng)**，不會(huì)影響甲 基 苯 丙 胺 誘導(dǎo)的多巴胺的釋放或過熱，同時(shí)被證明可以防止MPTP介導(dǎo)的多巴胺能對(duì)腦黑質(zhì)的神經(jīng)**，但不能保護(hù)腦紋狀體；該藥被用于改善腦梗死癥狀(如肢體癱瘓或麻木)和日常生活中的行動(dòng)障礙，或者提高正?；顒?dòng)的適應(yīng)性。

       Radicut®為靜脈注射劑，每瓶含有30 mg依達(dá)拉奉；推薦劑量為成年每次30 mg，每日2次，靜脈注射30 min。

       合成信息：

       參考：US4857542A；US460186A；CN101830852B；CN102285920A；CN102180834A。

       35. Docosanol(二十二醇)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單。

       藥物簡(jiǎn)介：二十二醇，由葛蘭素史克公司(GSK)研發(fā)，2000年7月25日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由葛蘭素史克在美國(guó)上市銷售，商品名Abreva®。

       二十二醇主要通過干擾病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的融合來阻止病毒進(jìn)入正常細(xì)胞；該藥適應(yīng)癥為臉部或口唇的單純性皰疹，作為非處方皰疹治療藥物可以縮短皰疹治愈時(shí)間。

       Abreva®是局部外用乳膏劑，用于成人或12歲及以上兒童，含10%二十二醇；推薦使用劑量為從出現(xiàn)皰疹癥狀開始，每日5次直接涂抹患處直至痊愈(最多不超過10日)。

       合成信息：

       參考：Synth.Commun. 1999, 29, 2501-2506。

       36. ArsenicTrioxide(三 氧 化 二 砷)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單；2)這個(gè)東西可以簡(jiǎn)單了解...

       藥物簡(jiǎn)介：三 氧 化 二 砷，由Cephalon (Teva的子公司)研發(fā)，2000年9月25日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷售，2002年3月5日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Trisenox®。

       三 氧 化 二 砷適用于急性早幼粒細(xì)胞白血病緩解和鞏固的誘導(dǎo)治療；對(duì)不耐受維A酸類和抗腫瘤藥的傳統(tǒng)治療及復(fù)發(fā)的患者，給予靜脈輸注1~2 h；如果發(fā)生急性血管舒縮反應(yīng)，應(yīng)減慢輸注速率，可采用至多4 h；誘導(dǎo)治療，每日1次給予劑量為150μg/kg直至緩解；給藥劑量不應(yīng)超過50劑(在美國(guó)，誘導(dǎo)治療的劑量不應(yīng)超過60劑)；鞏固治療必須在誘導(dǎo)治療完成后3~4周開始(在美國(guó)是3~6周)；鞏固治療的劑量為150 μg/kg，每日1次，在至多5周的期間為25劑。

       在英國(guó)，給藥方案為每日給藥，每周連續(xù)5天，然后有2天不給藥；三 氧 化 二 砷和三碘化砷曾作為內(nèi)用溶液或外用軟膏用于治療各種皮膚疾病，但已不再推薦這種應(yīng)用；三 氧 化 二 砷外用具有腐蝕性作用。

       37. Deferiprone(去鐵酮)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)看似簡(jiǎn)單。

       藥物簡(jiǎn)介：去鐵酮，由Apotex研發(fā)，1999年8月25日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2011年10月14日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷售，商品名為Ferriprox®。

       去鐵酮是口服活性鐵螯合劑，用于不合適應(yīng)用去鐵胺治療或應(yīng)用去鐵胺治療無(wú)效的珠蛋白生成障礙性貧血(地中海貧血)患者超負(fù)荷的治療?？诜┝繛?5mg/kg，每日3次，不推薦日劑量超過100 mg/kg。

       兒童用法：英國(guó)注冊(cè)藥品信息指出6~10歲兒童使用去鐵酮的數(shù)據(jù)有限，且無(wú)6歲以下兒童使用的數(shù)據(jù)；澳大利亞注冊(cè)藥品信息也指出僅有少量2~8歲兒童使用的數(shù)據(jù)，且不知道去鐵酮是否影響兒童生長(zhǎng)；兒童許可劑量與成人一樣按體重計(jì)算。

       合成信息：

       參考：Inorg. Chem.2012, 51, 4473?4481

       38. RizatriptanBenzoate(苯甲酸利扎曲普坦)

       入選理由：1)僅含3種元素；2)游離堿堿性較強(qiáng)。

       藥物簡(jiǎn)介：苯甲酸利扎曲普坦，由默沙東(MSD)研發(fā)，1998年1月21日在墨西哥批準(zhǔn)上市，1998年6月29日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2003年7月17日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Maxalt®。

       苯甲酸利扎曲普坦為5-羥色胺(5-HT1B/5-HT1D)受體激動(dòng)劑，適用于成年或6至17歲小兒患者的有或無(wú)先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療。Maxalt®為口服片劑，每片含5 mg或10 mg利扎曲普坦；推薦劑量為成人單次給藥5 mg或10 mg，單獨(dú)重復(fù)給藥間隔至少2小時(shí)，24小時(shí)內(nèi)成人的劑量為30mg。

       合成信息：

       參考：Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3938-3941.。

       39.Fomepizole(甲吡唑)

       入選理由：1)分子量＜100；2)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單；3)堿性較強(qiáng)。

       藥物簡(jiǎn)介：Fomepizole，由Paladin公司開發(fā)，1997年12月4日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，由Paladin公司在美國(guó)上市銷售，商品名為Antizol®。

       Fomepizole是一種競(jìng)爭(zhēng)性的醇脫氫酶抑制劑，醇脫氫酶可催化乙醇氧化為乙醛，同時(shí)可催化乙二醇和甲醇代謝為相應(yīng)的**代謝物的起始步；該藥用作乙二醇(如防凍劑)或甲醇中毒，或懷疑攝入乙二醇或甲醇的解毒劑，可以單獨(dú)使用或與血液透析聯(lián)合使用。Antizol®為靜脈注射液，含量為1 g/mL Fomepizole；推薦起始劑量為15 mg/kg，之后每12小時(shí)1次，每次10 mg/kg，持續(xù)4次，接著每12小時(shí)1次，每次15 mg/kg，直到乙二醇或甲醇濃度檢測(cè)不到或已降低至20 mg/dL以下。

       合成信息：

       參考：US7553863B2。

       40.Imiquimod(咪喹莫特)

       入選理由：1)僅含3種元素；2)堿性較強(qiáng)。

       藥物簡(jiǎn)介：咪喹莫特，由3M公司研發(fā)，1997年2月27日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，1998年9月18日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，2007年7月31日獲得日本PMDA批準(zhǔn)，由Medicis Pharma在美國(guó)上市銷售，商品名為Aldara®。

       咪喹莫特是一種免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，為toll樣受體-7(TLR7)激動(dòng)劑，通過激活TLR7，啟動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)固有信號(hào)通路，對(duì)病原體進(jìn)行識(shí)別；該藥用于治療免疫功能正常的成年患者面部和頭皮的臨床典型的角質(zhì)化的肥厚性光化性角化病，以及當(dāng)手術(shù)方法不適合時(shí)，用于治療免疫功能正常的成年患者經(jīng)活檢實(shí)驗(yàn)確癥的位于軀干、頸部或四肢(手和腳除外)腫瘤直徑小于2 cm的原發(fā)性表皮基底細(xì)胞癌，或用于治療12周歲或以上患者的外生殖器和肛周疣或尖銳濕疣。

       Aldara®為局部用乳膏，含量為5%咪喹莫特；推薦劑量為對(duì)于光化性角質(zhì)化患者，每周2次，持續(xù)治療16周；對(duì)于表皮基底細(xì)胞瘤患者，每周5次，持續(xù)治療6周；對(duì)于外部生殖器疣患者，每周3次，直至痊愈，最長(zhǎng)可持續(xù)16周。

       合成信息：

       參考：US2008058527A1；WO2006070408A2。

       41. BetaineHydrochloride (鹽酸甜菜堿)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)看似很簡(jiǎn)單。

       藥物簡(jiǎn)介：鹽酸甜菜堿，由Orphan Europe研發(fā)，1996年10月25日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Cystadane®。

       甜菜堿作為甲基供體，使高半胱氨酸重甲基化后變?yōu)榈鞍彼幔瑥亩委煾唠装彼崮虬Y患者。本品通常每日2次，每次3 g口服；劑量的調(diào)整要根據(jù)血漿中的高半胱氨酸濃度；在一些患者中劑量為每日20 g。

       在英國(guó)，10歲以下兒童口服給予甜菜堿，通常日劑量為100 mg/kg，分2次給予，根據(jù)其反應(yīng)，調(diào)整日劑量為每日150 mg/kg；然而，在美國(guó)，注冊(cè)藥品信息推薦較低劑量?jī)H適用于3歲以下兒童，推薦3歲以上兒童使用成人劑量。

       合成信息：

       參考：CN102807499。

       42. SodiumPhenylbutyrate(苯基丁酸鈉)

       入選理由：1)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單。

       藥物簡(jiǎn)介：Sodiumphenylbutyrate，由Ucyclyd Pharma和HyperionTherapeutics研發(fā)，1996年4月30日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，1999年12月8日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2012年9月28日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，該藥由Ucyclyd Pharm、Pan Pacific Copper和Swedish Orphan BiovitrumAB(SOBI)分別在美國(guó)、日本和歐洲上市銷售，商品名為Buphenyl®(美國(guó)和日本)或 Ammonaps®(歐洲)。

       Sodium phenylbutyrate是一種芳香族脂肪酸鹽，也是一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑和化學(xué)分子伴侶，分別用作抗癌劑和在蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的疾病如囊性纖維化中進(jìn)行研發(fā)；該藥適用于輔助治療因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而導(dǎo)致的慢性尿素循環(huán)障礙。

       Buphenyl®為口服粉末劑，粉末劑1 g含0.94 g sodium phenylbutyrate；推薦劑量為體重低于20 kg的患者每日450-600 mg/kg，其他患者每日9.9-13.0 g/m2。

       合成信息：

       參考：WO2007005633A2、WO2008083226A2。

       (注：大部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于藥渡數(shù)據(jù))

       小結(jié)

       記得，最初了解“富馬酸二甲酯”、“美金剛”時(shí)，這么簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)竟然會(huì)成藥上市，這著實(shí)讓我感到“刺激”……整天冥思苦想、絞盡腦汁的思考藥物分子與靶點(diǎn)如何作用，思考如何改造分子從而加強(qiáng)其成藥性，而這些分子竟然這么“easy”的上市了。所以啊，有時(shí)候我們必須從自己的小圈圈中跳出來，多看看其它分子是怎么被開發(fā)的。故搜羅了近20年來，筆者感覺結(jié)構(gòu)上有些意思的上市藥物，希望其中的一些分子結(jié)構(gòu)，能為從事藥物研發(fā)的您，帶來啟迪，并加以深耕，發(fā)現(xiàn)真正屬于您的那個(gè)藥物分子。

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