羅氏PD-L1藥物的一項II期臨床出現(xiàn)患者死亡，腫瘤免疫再遇挫折

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作者：瀟瀟雨來源：CPhI制藥在線

2018-04-13

羅氏最近在Tecentriq（atezolizumab）和Cotellic（cobimetinib）聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的臨床試驗遭遇挫折。

羅氏最近在Tecentriq（atezolizumab）和Cotellic（cobimetinib）聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的臨床試驗遭遇挫折。在四名患者死亡后，羅氏暫時停止了招募患者進入轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的II期MODUL臨床試驗。其中一名患者死亡是因治療引起的心源性休克，另外兩人因疾病進展而死亡，第四名患者的死亡明確與治療無關(guān)。羅氏公司強調(diào)，他們只是暫停招募來評估數(shù)據(jù)，而不是完全停止這項臨床試驗，已入組的患者還將繼續(xù)接受治療。

這項研究旨在招募大約1,400名患者，并將他們?nèi)虢M到與Tecentriq聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的各種聯(lián)合療法試驗中。該試驗正在研究用FOLFOX化療和阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗┱T導(dǎo)治療后，根據(jù)不同的分子標(biāo)記物分組給予不同的藥物一線維持治療。具體的試驗是評估Tecentriq和Cotellic用于HER2陰性、微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI-H）患者，HER2陰性、微衛(wèi)星穩(wěn)定、野生型BRAF患者和HER2陰性、微衛(wèi)星穩(wěn)定BRAF突變、K-Ras（KRAS）突變患者。

羅氏PD-L1藥物

Atezolizumab是由羅氏研發(fā)，于2016年5月18日獲得美國FDA批準，商品名為Tecentriq®。該藥是一種Fc區(qū)改造的人源化單克隆抗體，屬于程序性細胞死亡配體（PD-L1）阻斷劑。目前被批準用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療，適用人群為在鉑類化療期間或化療后病情惡化，或接受鉑類化療聯(lián)合新輔助或輔助外科治療12個月內(nèi)病情進展的患者。此外， Atezolizumab也批準用于鉑類化療后疾病進展以及接受EGFR或ALK靶向藥物治療后疾病進展的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。

近年來，投資者正密切關(guān)注著腫瘤免疫療法領(lǐng)域的進展，以期開辟一個利潤豐厚的市場。羅氏很快表示，臨時停止此試驗招募的決定不會影響正在進行的組合療法的其他臨床試驗，包括III期IMblaze370試驗，該試驗正研究雞尾酒療法用于mCRC的三線治療。

如果Tecentriq和Cotellic聯(lián)用在治療mCRC的適應(yīng)癥上獲得批準，這將意味著兩種藥物將有不錯的市場前景。目前，Cotellic與羅氏的Zelboraf都獲批用于黑色素瘤的治療，而腫瘤免疫藥物Tecentriq在肺癌和膀胱癌適應(yīng)癥上也獲得了FDA的認可。

由于在肺癌和膀胱癌適應(yīng)癥上已經(jīng)擁有多個PD-1和PD-L1抑制劑的競爭，特別是Tecentriq的療效還尚未在一線肺癌領(lǐng)域得到證實，羅氏更要加強在其他適應(yīng)癥的競爭力。羅氏需要依靠Tecentriq以及其他新藥如多發(fā)性硬化藥物Ocrevus來開疆拓土，以此抵擋多個手中王牌藥物的生物類似藥的競爭。

不過這條新聞并未影響羅氏的股價。而這次試驗中涉及的另一個藥物Cotellic的研發(fā)公司Exelixis的股價自2月以來一直下跌，這次雖然又遭重創(chuàng)，但似乎漸漸有上升勢頭。除了受這次暫停試驗的影響，另一個因素是最近默沙東和Incyte的Keytruda/Epacadostat組合療法3期臨床試驗Echo-301/KEYNOTE-252遭遇滑鐵盧，這項聯(lián)合治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的關(guān)鍵3期臨床試驗未達到主要終點，與Keytruda單藥治療相比，聯(lián)合用藥未能改善總體人群無進展生存期。這在當(dāng)天就給火熱的IDO研發(fā)領(lǐng)域澆了一盆冷水，這些情況加劇了投資者對腫瘤免疫療法的擔(dān)憂。

這次暫停試驗似乎引起了投資者對組合療法有效性的強烈關(guān)注。多種不同的腫瘤免疫藥物聯(lián)用可以擴大PD-1 / PD-L1的適應(yīng)癥范圍，并增加數(shù)十億美元的銷售額，Incyte的失敗是對這個想法的一種沉重打擊。Epacadostat作為單藥時的臨床療效并不理想，但它基于早期的聯(lián)合用藥結(jié)果吸引了大量資金炒作其未來預(yù)期。默沙東和其他幾家競爭對手紛紛搶先進入這個花費巨大的臨床開發(fā)熱潮。Incyte的這個IDO抑制劑至少有30個正在進行的針對不同癌癥的臨床試驗，另外還有類似組合的其他藥物臨床試驗正火熱開展。去年，分析師曾預(yù)計epacadostat將在2022年產(chǎn)生30億美元的收入?，F(xiàn)在的預(yù)計則縮水到6億美元，而這可能還過于樂觀。

參考來源：

1. Roche halts enrollment in a PhII combo study of Tecentriq and Cotellic in wake of several patient deaths

2. Roche hits pause on Tecentriq-Cotellic trial enrollment after deaths raise red flags

3. Roche Halts Colorectal Cancer Trial Recruitment After 4 Patient Deaths

作者簡介：瀟瀟雨，藥物研發(fā)從業(yè)者，藥劑小碩一枚，專注于藥物調(diào)研、新藥動態(tài)、企業(yè)跟蹤和學(xué)術(shù)前沿。

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