2017年12月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了新型SGLT-2抑制劑類糖尿病藥物Ertugliflozin，其為全球第七個此類藥物。Ertugliflozin是由輝瑞和默克公司聯(lián)合開發(fā)的。2018年，該產(chǎn)品在美國推出，作為飲食和鍛煉的輔助手段，以改善2型糖尿病成人的血糖控制。其外，該藥物還在臨床研究對于肥胖癥的治療，但是這項研究最近沒有更新報告。2016年SGLT-2抑制劑的銷售額為25.5億美元，占糖尿病藥物市場6%的份額，其中卡格列凈的銷售額超14億美元，達(dá)格列凈的銷售額為8.35億美元。
Ertugliflozin結(jié)構(gòu)式和3D模型如下：
合成思路推導(dǎo)如下：
這個分子看上去化學(xué)問題不是特別大，但是其主要解決的問題是1中的橋環(huán)的構(gòu)建。 下面是筆者就該分子的文獻(xiàn)報道合成路線的匯總，供大家參考和借鑒。
該路線總共13 步，其中羥基的保護(hù)和脫保護(hù)共7步，保護(hù)基團(tuán)的選擇非常重要。關(guān)鍵步驟是化合物11到化合物12的醚鍵的斷裂和化合物12到化合物14的環(huán)醚鍵的形成。
該路線整體比較和諧，沒有特別復(fù)雜的步驟，其中中間體26的結(jié)構(gòu)筆者沒有畫出來，大家感興趣的可以思考一下，化合物25到化合物26，化合物26到化合物27的具體歷程，這是糖類化合物中開環(huán)再關(guān)環(huán)的特別經(jīng)典的操作。
這條路線的特點是，一開始就把環(huán)醚鍵打開，到最后幾步才把環(huán)醚鍵關(guān)上，這樣就可以避免糖類化合物的比較難純化的問題。
晶型專利匯總
1.專利號：US2010056618；申請人：輝瑞；申請公布日期：2010年3月4號；保護(hù)Ertugliflozin的L-焦谷氨酸和脯氨酸形式。其模型如下：
2.專利號：WO 2014159151；申請人：MSD international gmbh；申請公布日期：2010年3月10號；保護(hù)Ertugliflozin的L-焦谷氨酸形式的制備方法。
3.專利號：WO 2016189463；申請人：印度太陽藥業(yè)；申請公布日期：2016年12月1號；保護(hù)Ertugliflozin的L-焦谷氨酸形式的制備方法和Ertugliflozin的脯氨酸（1：2）的制備方法。
4.專利號：CN 105646603；申請人：孫霖，申請公布日期：2016年6月8號；保護(hù)Ertugliflozin的晶型A。
5.專利號：CN 105646604；申請人：孫霖，申請公布日期：2016年6月8號；保護(hù)Ertugliflozin的晶型B。
參考文獻(xiàn)：
1，WO2010023594
2，CN103497199
3，US8080580
4，US2017342100
5，EP3226874
6，WO2016088081
7，WO2014159151
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