CDK抑制劑：從試驗臺到病榻旁，明天是否更輝煌？

熱門推薦：腫瘤 , CDK抑制劑 , MOA ,

作者：紫薯來源：藥時代

2018-04-23

最近，EvaluatePharma預測2022年最賺錢的10大作用機制靶點（MOA），其中與腫瘤相關(guān)的有兩個，分別是排第二的如日中天的免疫療法PD-1/PD-L1，預測銷售299億美元，以及靶向療法新貴CDK4/6，排第10，預測銷售105億美元。

最近，EvaluatePharma預測2022年錢的10大作用機制靶點（MOA），其中與腫瘤相關(guān)的有兩個，分別是排第二的如日中天的免疫療法PD-1/PD-L1，預測銷售299億美元，以及靶向療法新貴CDK4/6，排第10，預測銷售105億美元。CDK4/6排名高于我們熟悉的其它抗癌熱門靶點，包括同樣是新貴的BTK和一批經(jīng)典老靶點CD20、VEGFR、BCR-ABL、EGFR等。

CDK4/6抑制劑是3年前AACR年會絕對的創(chuàng)新和主角之一，也是最成功的靶向組合療法之一。但直到這屆AACR，我們對CDK4/6抑制劑的作用機制、生物標記物、耐藥性仍舊知之不多。這里簡單小結(jié)一下CDK4/6及其它CDKs相關(guān)的一些進展。

CDK靶點成藥的艱難歲月

一個成年人約有10萬億個細胞，全部來源于單細胞受精卵細胞。同時，在成年人中也有大量不斷分裂的細胞替代正在死亡的細胞。在細胞分裂之前，它必須增長體積，復制并分開染色體，以便在兩個子細胞之間精確分配遺傳物質(zhì)。在細胞周期過程中，這些步驟需要進行精確的協(xié)調(diào)。

CDK4/6抑制劑的臨床成功歸功于幾十年來細胞周期的基礎研究工作，特別是2001年Hartwell、Hunt和Nurse的諾獎杰出貢獻，闡明了細胞周期調(diào)控的分子機制。

for their discoveries of key regulators of the cell cycle"

細胞周期可以分為間期（G1、S、G2期）和有絲分裂期（M期），而間期的主要目的是合成復制DNA。機體對于細胞周期的調(diào)控包括外源性及內(nèi)源性兩類。其中，外源性調(diào)控主要是外界刺激，如生長因子；而內(nèi)源性調(diào)控是通過cyclin-CDKs-CKIs信號網(wǎng)絡進行調(diào)節(jié)。細胞周期蛋白（cyclin）與激酶抑制因子（CKIs）分別執(zhí)行正調(diào)節(jié)和負調(diào)節(jié)作用，維持著細胞周期依賴性蛋白激酶（CDKs）的動態(tài)平衡。

Cell cycle and cyclin-CDK complex

CDKs是一個絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，對細胞周期調(diào)控起著關(guān)鍵作用。以CDKs為中心的細胞周期信號調(diào)控網(wǎng)絡的任何環(huán)節(jié)發(fā)生紊亂，都有可能導致癌變的發(fā)生。

數(shù)十年來，細胞周期中的CDK信號通路抑制劑曾經(jīng)是大公司和藥廠寄予厚望的寵兒，然而眾多的一代廣譜型的CDK抑制劑臨床實驗卻由于高**、低療效而紛紛失利。CDK的靶點成功之路歷經(jīng)坎坷。

CDK4/6抑制劑飛龍升天

早期廣譜型的CDK抑制劑能夠抑制多數(shù)CDK亞型，在細胞周期的不同階段發(fā)揮作用，抑制細胞的分裂。其理論構(gòu)想基礎更接近化療的范疇，即期望優(yōu)先殺死快速分裂的癌細胞。但廣譜型的CDK抑制劑**大于獲益，在臨床上找不到療效窗口。CDK4/6與細胞周期D蛋白結(jié)合，主要調(diào)控間期G1，其選擇性抑制劑**相對較?。–DK2 經(jīng)?？梢宰鳛榇鷥斖緩剑?，但多數(shù)情況下單用沒有療效。臨床開發(fā)也是困難重重，諸事不順。直到后來，輝瑞資助的CDK4/6選擇性抑制劑palbociclib在雌激素受體陽性ER+、HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）人群中，與雌激素受體抑制劑合用時發(fā)現(xiàn)有非常好的協(xié)調(diào)作用，才打開了臨床應用的一個突破口。UCLA 的Richard Finn教授從臨床前到臨床實驗，對CDK4/6在ER+ 乳腺癌上的應用起了關(guān)鍵的推動作用。

我們已經(jīng)知道，選擇性CDK4/6小分子抑制劑能夠抑制成視網(wǎng)膜細胞瘤（Rb）腫瘤抑制因子的磷酸化，其促進Rb-E2F結(jié)合并阻止E2F介導的致癌轉(zhuǎn)錄。Finn及其同事展示了令人信服的臨床前數(shù)據(jù)，顯示palbociclib在ER+ MBC細胞系中的功效。這些實驗證實，在沒有荷爾蒙療法的情況下，palbociclib可以抑制細胞的分裂，當與雌激素阻斷結(jié)合時，細胞增殖則有協(xié)同減少。

Role of CDK4/6 in cell cycle regulation

II期PALOMA-1臨床試驗顯示，ER+ MBC聯(lián)合一線療法雌激素受體抑制劑來曲唑加palbociclib與單獨使用來曲唑治療的患者相比，無進展生存期（PFS）提高10個月（20.2比10.2個月，危險比率[HR]0.488，P =0.0004）。更大規(guī)模的III期PALOMA-2試驗證實ER+ MBC治療的女性患者與單用來曲唑治療一線治療的患者相比，單用來曲唑和palbociclib患者的PFS改善10個月（24.8 vs 14.5個月，HR 0.58，P）。重要的是，這些試驗招募了沒有接受內(nèi)分泌治療轉(zhuǎn)移性疾病的女性，使得palbociclib能夠直接用于一線初始患者。

第三階段PALOMA-3試驗顯示，ER+ MBC患者在轉(zhuǎn)移性疾病內(nèi)分泌治療后進展良好，接受palbociclib聯(lián)合氟維司群治療，比單獨使用氟維司群治療的患者療效提高5個月（9.5個月vs 4.6個月; HR 0.46 ; P ）。這些研究令人信服地表明palbociclib加來曲唑可以作為ER+MBC婦女的首選一線治療方案，及內(nèi)分泌治療進展后的二線治療方案。

三款獲FDA批準的CDK4/6抑制劑藥物特性比較

Palbociclib的成功刺激了其它CDK4/6抑制劑的開發(fā)。在輝瑞報道了自己的CDK4/6抑制劑強有力的臨床數(shù)據(jù)后，諾華和禮來發(fā)現(xiàn)自己的管線中也有類似的小分子抑制劑，于是奮起直追。如今也都已經(jīng)被FDA批準上市。

目前已經(jīng)上市的三款CDK4/6抑制劑藥物分別來自輝瑞、諾華、禮來三家公司，它們之間有什么不同呢？

Structure and selectivity of the CDK4/6 FDA-approved inhibitors

從小分子骨架結(jié)構(gòu)來看，三家的CDK4/6 抑制劑非常類似，而禮來的Abemaciclib的CDK4/6的活性，是唯一在臨床中證明不聯(lián)用雌激素受體抑制劑也表現(xiàn)出良好臨床獲益的。有人推測其機制可能是由于Abemaciclib具有更高CDK4活性。而Abemaciclib同時具有較好的可穿透血腦屏障的活性，對腦轉(zhuǎn)移的患者效果更好。

從療效來看，三者差別非常小。無論是HR的結(jié)果，還是PFS的數(shù)據(jù)，三者都非常類似。

從給藥方式來看，Palbociclib和Ribociclib需要給藥假期以降低**，即給藥3周，停藥1周。而禮來的Abemaciclib可以連續(xù)給藥。在療效類似的情況下，個人覺得給藥假期對患者來說更優(yōu)，可以獲得寶貴的恢復期，而不影響獲益。

從**反應來看，三者也較為類似，**反應多為靶向相關(guān)**，如中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、疲勞、腹瀉等。

所以，總體來講，三家的CDK4/6抑制劑的療效及**差別不大。而輝瑞的Palbociclib有巨大先發(fā)優(yōu)勢，其銷售上市3年以來增長迅猛，增長幅度和銷售直逼BMS的免疫療法明星Opdivo前3年的銷售增長。

Clinical outcomes of 3 FDA-approved CDK4/6 inhibitors

CDK4/6迷一樣的生物標記與耐藥機制

雖然CDK4/6抑制劑是最有潛力的靶向療法之一，但我們對預測臨床反應的ER+ EBC的分子特征仍舊知之甚少。比如，細胞周期蛋白D1結(jié)合CDK4/6是其酶活性所必需的，其表達量增高理論上能夠增加CDK4/6的活性，應該是一個有效的預測臨床反應的生物指標。又或p16是CDK4/6的負向調(diào)控蛋白，其表達丟失也應該是一個有效的臨床反應指標。

臨床實驗PALOMA-1在患有ER+ MBC的患者中測試來曲唑（letrozole），含或不含palbociclib，專門檢測了分子生物標記物cyclin D1 過量表達，或p16丟失，或兩者兼有。然而，這些腫瘤分子標記物的改變并不能預測患者對palbociclib的反應。臨床實驗PALOMA-35則顯示PIK3CA突變狀態(tài)以及ER陽性的定量水平均不能有效地預測對palbociclib的療效應答。而來自PALOMA-210的臨床實驗則表明其它細胞周期相關(guān)基因也與palbociclib加來曲唑地臨床響應也沒有直接關(guān)聯(lián)?？傊橄侔〦R陽性仍然是唯一被證實的臨床反應生物標記物，而其詳細內(nèi)在機理仍舊不詳。

Palbociclib治療的患者仍舊有45%沒有得到客觀應達，而在最初有反應的患者中，50％的患者在治療2年后也會有疾病進展。目前，唯一被認可的CDK4/6抑制劑內(nèi)在耐藥機制患者為Rb損失，但在非三陰轉(zhuǎn)移性乳腺癌中較為罕見，僅占2.4％。體外臨床前實驗顯示細胞周期蛋白E擴增，CDK6擴增和增加的丙酮酸脫氫酶激酶為palbociclib單一療法獲得性抗性的機制；然而，這些耐藥機制與臨床抵抗CDK4/6阻斷的關(guān)聯(lián)尚未得到證實。

除了ER陽性外，我們對ER+ MBC中Palbociclib敏感或耐藥機制仍舊知之甚少，而闡明這些抵抗機制對于充分利用CDK4/6抑制劑的功效及選擇進一步克服耐藥的治療方案是至關(guān)重要的。

避開詳細耐藥機制不管，許多臨床前及臨床實驗在探討后來的CDK4/6抑制劑如諾華的Ribociclib，特別是禮來的Abemaciclib，能否在輝瑞的Palbociclib耐藥后，作為貫續(xù)用藥選擇來克服Palbociclib的耐藥性。有跡象顯示，Abemaciclib也許可以克服部分Palbociclib的耐藥性，仍在等待更多的臨床數(shù)據(jù)來驗證。

CDK4/6的其它組合潛力及應用

CDK4/6抑制劑迄今為止的獲批適應癥僅限于ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌。其在HER2+及三陰乳腺癌中的療效的臨床實驗仍在進行中，但臨床前的實驗表明，其療效可能不是很顯著。

另外，還有許多臨床試驗正在研究CDK4/6抑制劑在轉(zhuǎn)移性乳腺癌以外的腫瘤中的療效，包括與化療，靶向治療和免疫療法的新組合，而最新的AACR則有較多的關(guān)于其與MEK抑制劑聯(lián)用在肺癌NSCLC上的研究探索。特別是免疫抑制劑與CDK4/6的組合最值得期待，多個二期臨床實驗正在進行中，期待積極的臨床活性。

其它CDK抑制劑的機會與挑戰(zhàn)

Opportunities for modulating transcription via inhibitionof CDK kinases in the basal transcriptional machinery

CDK7：CDK7在細胞周期控制和轉(zhuǎn)錄中起作用。CDK7與細胞周期蛋白H和CDK激活激酶裝配因子MAT1（也稱為MNAT1）形成三聚復合物，橋接兩個CDK家族CDK1和CDK2。臨床前的研究表明CDK7選擇性抑制劑有較好的療效窗口。CDK7抑制劑（SY-1365）相關(guān)的I期臨床試驗正在進行中。

CDK9：CDK9包含正轉(zhuǎn)錄延伸因子b（P-TEFb）的酶促亞基，其通過磷酸化DRB敏感性誘導因子（DSIF）和負延伸因子（NELF）觸發(fā)啟動子近端暫停的PolII向伸長延伸的轉(zhuǎn)變。諾華最近報道了高度選擇性的CDK9和CDK10抑制劑，iCDK9（NVP-2）。至少有兩個選擇性的CDK9小分子抑制劑開始了一期臨床實驗，包括BAY1251152和阿斯利康在2018 AACR上剛剛披露的AZD4573。

CDK12和CDK13：有關(guān)CDK12和CDK13轉(zhuǎn)錄調(diào)控的機制研究較少，但都涉及轉(zhuǎn)錄延伸和RNA加工基因的調(diào)控。CDK12敲除可以減少DNA損傷應答（DDR）基因的轉(zhuǎn)錄，而CDK13敲除降低參與蛋白質(zhì)翻譯調(diào)節(jié)基因的表達。共價CDK12和CDK13抑制劑THZ531在低劑量能夠降低DDR基因的表達。因此，在高分化漿液性卵巢癌和三陰性乳腺癌（TNBC）中，THZ531能夠有效地協(xié)同抑制PARP。單藥PARP抑制劑療效目前僅限于HR缺陷型癌癥; 然而，聯(lián)合抑制CDK12可以將PARP抑制劑的功效擴展到ER+的類型。

Clinical status of other selected CDK inhibitors in cancer