禮來JAK抑制劑二次申請或再遭FDA拒絕

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-04-23

禮來和Incyte公司類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物baricitinib（商品名Olumiant）第二次嘗試新藥申請可能會再次遭到美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）拒絕，拒絕的原因據(jù)悉是該機構(gòu)對其藥物安全性的擔憂。

2017年2月，baricitinib獲批在歐盟國家上市，單獨或與甲氨蝶呤同時使用，作為二線療法治療成人患者的嚴重活躍性類風濕關(guān)節(jié)炎。但2017年4月，F(xiàn)DA拒絕批準該藥物，因為在7項臨床研究中有2項都提出了對血管栓塞不良事件的擔憂。禮來公司則認為血管栓塞的比例并未顯得異常。FDA希望禮來提供更多關(guān)于藥物的信息，比如關(guān)于劑量的臨床數(shù)據(jù)及藥物的安全性。

4月23日咨詢委員會關(guān)于baricitinib會議之前發(fā)布的一份簡報文件表明，禮來和Incyte公司迅速修改并重新提交的申請資料中沒有提供足夠的數(shù)據(jù)說服FDA改變對其JAK抑制劑血凝風險的立場。

受此不利消息的影響，Incyte股價發(fā)生下跌，而競爭對手JAK抑制劑開發(fā)商吉列德和艾伯維也面臨著巨大壓力。所有參與者的目標都是于輝瑞公司快速增長的JAK抑制劑Xeljanz（tofacitinib）搶占市場份額，該公司去年的銷售額達到了13.5億美元。

該機構(gòu)的關(guān)鍵點在于，大多數(shù)baricitinib研究使用4mg日劑量的藥物，而不是較低的2mg劑量，因此似乎只能提供有限的改善。但高劑量的使用JAK抑制劑會大幅度增加安全問題，如肺栓塞和深靜脈血栓形成的風險。

禮來和Incyte也建議患者應(yīng)該從較低的劑量開始，必要時再選擇較高的劑量治療，但監(jiān)管機構(gòu)對此種做法并不滿意，因為該藥物的試驗計劃直接采用了4mg劑量得出的結(jié)論，與所推薦的治療方式明顯存在較大的出入。而另外一項加入補充申請材料的試驗同樣也僅對患者使用4mg劑量的效果進行了研究。

瑞士信貸的分析師在一份研究報告中表示，通過閱讀美國FDA評審員的文件，可以認定該機構(gòu)“對產(chǎn)品的功效顯然是持滿意態(tài)度的，但更多地是對于更高劑量4mg藥物安全性的擔憂，此外補充申請材料中對于禮來提到2mg初始治療劑量的治療數(shù)據(jù)也相當有限。”因此該機構(gòu)認為這一補充申請材料并不能完全消除監(jiān)管機構(gòu)的擔憂，新藥不太可能獲批。

類風濕性關(guān)節(jié)炎是種自身免疫性疾病，由免疫細胞攻擊關(guān)節(jié)滑膜細胞導(dǎo)致。它是目前最普遍的炎性關(guān)節(jié)炎，也是致殘的主要原因之一。在發(fā)病過程中，疾病會破壞軟骨和骨組織，讓患者行動受限，帶來諸多生活不便和身體痛苦。

Baricitinib是小分子JAK1/JAK2激酶抑制劑，和現(xiàn)在的一類藥物、TNF抗體抑制同一條通路。TNF抗體雖然效果很好，但需要注射。而小分子激酶抑制劑是口服藥物，所以病人使用更方便。輝瑞的JAK1/JAK3雙抑制劑Xeljanz是第一個上市的JAK抑制劑，雖然因為安全性并未對TNF抗體造成太大威脅，但是確證了JAK作為靶點的可靠性。對于Incyte來說，旗下JAK抑制劑IDO1抑制劑epacadostat和默沙東的Keytruda在黑素瘤中試驗失敗后，baricitinib已經(jīng)承擔了更為重要的作用，此次利空消息無疑會對公司造成巨大影響。（新浪醫(yī)藥編譯/范東東）

文章、圖片參考來源：FDA ‘conflicted’ on Lilly and Incyte’s refiled baricitinib

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