濟群醫(yī)藥:一致性評價之攻略

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來源：藥智網(wǎng)

2018-04-24

通過一致性評價的企業(yè)已切實享受到了政策紅利，各地招標將通過一致性評價的藥品與原研進口藥品列為相同的質(zhì)量層次！同時，各個地方政府還出臺了一系列的鼓勵、補償、支持政策。因此，藥交會上出現(xiàn)了通過一致性評價的產(chǎn)品被代理商爭搶的現(xiàn)象！

2018年將是“一致性評價之年”。但通過的項目還不多，已通過的炙手可熱！自2017年12月，CDE發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》，注射劑的再評價工作正式啟動。截至2018年4月11日，已有多項涉及多個口服和注射產(chǎn)品的不同品規(guī)完成一致性評價研究工作并注冊申報，已批準的通過一致性評價的藥品（包括注射劑）共有約20多個；已備案正在開展BE的已有1399項！4月12日的上海藥交會，通過一致性評價的品種成了“搶手貨”，全面競爭的發(fā)令槍已打響！特殊品種，特殊規(guī)格，特殊劑型這些“難啃的骨頭”怎么做？國內(nèi)特有的品種怎么辦？“三改”品種如何處理？大家都很關(guān)心！

國務(wù)院辦公室和食品藥品監(jiān)督管理總局制定了多項通過一致性評價后的藥品鼓勵政策：

優(yōu)先采購：同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種；未超過3家的，優(yōu)先采購和使用已通過一致性評價的品種醫(yī)保支付：有關(guān)部門將加快按通用名制訂醫(yī)保藥品支付標準，盡快形成有利于通過一致性評價仿制藥使用的激勵機制。

資金支持：通過一致性評價藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以申請中央基建投資，產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。

政策已完全明朗，發(fā)令槍已響，競爭將日趨白熱

4月3日國務(wù)院又高調(diào)發(fā)文《改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》，重申鼓勵國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量提升的決心和信心，以落實通過一致性評價的藥品的后續(xù)鼓勵政策的落地，要求各地機構(gòu)在采購、醫(yī)保、稅收、宣傳等各方面給予優(yōu)秀仿制藥以支持，替代原研，落實處方點評制度，對有通過一致性評價產(chǎn)品而過度使用進口原研產(chǎn)品的機構(gòu)進行問責(zé)！至此，業(yè)內(nèi)有人曾擔(dān)心或存在僥幸心理認為總局機構(gòu)改革與人事變動會調(diào)整一致性評價政策，現(xiàn)已塵埃落定。2018將迎來國產(chǎn)仿制藥品全面開展、評價、申報的高峰期！

一致性評價帶來巨大的市場機會和商業(yè)價值

1、企業(yè)可以通過一致性評價，在注冊申報中占得先機；

2、企業(yè)可以通過一致性評價，解決品種的歷史遺留問題，例如將處方工藝與注冊工藝不一致的情況徹底改變；

3、企業(yè)率先通過一致性評價，體現(xiàn)品種的“優(yōu)質(zhì)”，進而實現(xiàn)“優(yōu)價”，重塑格局；

4、實現(xiàn)差異化，在競爭中脫穎而出；

5、產(chǎn)品可通過MAH政策變?yōu)槌钟腥?，掌握主動?quán)，實現(xiàn)價值；

濟群醫(yī)藥與您分享：一致性評價應(yīng)該從哪里入手？

首先，針對原研藥進行處方分析，利用反向工程剖析原研處方及工藝原理；測定原研制劑的多條特征溶出曲線；與原研制劑進行質(zhì)量全面對比、溶出曲線對比；然后，進行制劑處方工藝的二次開發(fā)和補充申請變更注冊，全面提升藥品質(zhì)量標準，變更處方或生產(chǎn)工藝，確保產(chǎn)品與原研制劑一致。

（一）藥學(xué)研究部分：

對一致性評價的理解不能是單純意義上的等同評價，而應(yīng)該是根據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計的原理，對藥品工藝研究、生產(chǎn)過程、質(zhì)量管理、風(fēng)險控制、安全有效等多個維度的重塑。

藥學(xué)一致性（CMC部分）研究，總結(jié)概括為以下（包括但不限于）十個層面的內(nèi)容：

（1）對原料藥質(zhì)量要求：

晶型、晶癖、粒徑、粒度分布、堆密度、結(jié)晶水等；

原料藥供應(yīng)商的審計、考察、長期穩(wěn)定供應(yīng)能力，并按DMF的要求和內(nèi)控質(zhì)量標準規(guī)范提供原料的能力。

（2）雜質(zhì)及雜質(zhì)譜的一致性要求：

雜質(zhì)限度、未知單雜、異構(gòu)體、有機殘留、基因**雜質(zhì)、元素雜質(zhì)等均應(yīng)符合ICH指南的要求；

有關(guān)物質(zhì)與藥品安全性有密切聯(lián)系，通過研究和設(shè)計，是否可以形成差異化的競爭優(yōu)勢。

（3）輔料：

輔料類別、性狀及質(zhì)量要求，用量，用法設(shè)計；

輔料供應(yīng)商輔料質(zhì)量穩(wěn)定性以及批間差異的要求，關(guān)鍵輔料提高內(nèi)控質(zhì)量標準；

（4）直接接觸藥品的包裝材料的質(zhì)量屬性要求：

供應(yīng)商的審計、考察、長期穩(wěn)定供應(yīng)能力；

包材相容性研究，保證制劑藥效和質(zhì)量一致性的基本要素之一。

（5）對工藝步驟、單元操作及關(guān)健工藝參數(shù)的要求：

目標產(chǎn)物或產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性；

針對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵技術(shù)控制點和相應(yīng)參數(shù)的探索和挑戰(zhàn)，設(shè)計空間概念；

制訂相應(yīng)工藝規(guī)程，并進行相應(yīng)驗證，完成工藝耐用性研究。

（6）對生產(chǎn)過程的中間體的質(zhì)量屬性要求：

可以引起終產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵中間體控制指標；

（7）對制劑處方、工藝的一致性考量：

原則上應(yīng)與參比制劑一致，處方組成分析——反向工程剖析原研處方的組成及具體配比；

利用現(xiàn)代技術(shù)手段分析原研產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的基本原理；

控制策略：通過小、中試及生產(chǎn)批次的放大過程中不斷試驗、再認知和積累建立背景數(shù)據(jù)，并形成一整套的方法和標準，并在今后的工藝驗證和生產(chǎn)實踐中不斷完善。

方法轉(zhuǎn)移與驗證。

（8）藥品的物理性狀等：

劑型、規(guī)格、重量、外觀、形狀、尺寸、色澤、刻痕、包裝等；

硬度、崩解度、脆粹度、光潔度、包衣性狀等。

（9）質(zhì)量標準

含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、崩解時限、重金屬、有機殘留、水份、異構(gòu)體、聚合物、無菌等；

穩(wěn)定性，長期留樣保持質(zhì)量一致性要求、儲存條件的一致性要求；

對制劑的雜質(zhì)，包括原料雜質(zhì)、工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等，關(guān)注制劑中原料藥的降解產(chǎn)物；

生產(chǎn)和儲存過程中是否可能會發(fā)生API轉(zhuǎn)晶等問題；

關(guān)于原料藥晶型，F(xiàn)DA并不要求與參比制劑中原料藥的晶型一致，但有符合相關(guān)指南的要求；

（10）溶出曲線和體內(nèi)相關(guān)的質(zhì)量指標

一致性的要求并不僅僅是檢驗合格，一致，而是實測值的一致性對比。

不是“做出”四條溶出曲線一致即可，而是要找到真正有區(qū)分力的溶出曲線，對付出來四條曲線并不難，確保BE通過不容易！一致性是全面質(zhì)量和療效上的等同，是一次理念上的革命，需要綜合技術(shù)能力的全方位提升。所以，選好評價企業(yè)，少走彎路是關(guān)鍵。

（二） BE研究部分：

（1）在全面數(shù)據(jù)分析的情況下，考慮體內(nèi)的復(fù)雜情況：“食物效應(yīng)”“”的存在、胃內(nèi)容物和腸分泌物、腔內(nèi)組成的變化，例如脂質(zhì)和膽汁鹽的存在、腔內(nèi)容物（特別是食物）的消化和/或吸收，酶和菌的存在、緩沖狀態(tài)、疾病因素、以及制劑因素可以以復(fù)雜的時間依賴性方式影響體內(nèi)溶出。評價體內(nèi)外相關(guān)性及生物不等效的風(fēng)險！

（2）基于以上數(shù)據(jù)的綜合分析：藥物吸收部位，是否pH吸收相關(guān)，是否腸道滯留，藥代動力學(xué)特點，藥物代謝產(chǎn)物，P450酶的代謝亞型分布等綜合因素。

（3）藥代動力學(xué)研究的方案設(shè)計合理性與研究方案的執(zhí)行力，臨床監(jiān)察與稽查、數(shù)據(jù)管理的科學(xué)性與規(guī)范性。

以上這些因素是影響B(tài)E研究成功與否的關(guān)鍵要素！選擇什么樣的CRO和研發(fā)機構(gòu)將是您少走彎路、節(jié)約時間和降低成本的關(guān)鍵！

（三）一致性評價工作的程序