大冢托伐普坦二次申請(qǐng)終獲FDA批準(zhǔn) 成多囊腎病治療藥

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來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-04-27

日本藥企大冢制藥（Otsuka Pharma）近日宣布，Jynarque（tolvaptan，托伐普坦）已獲美國(guó)FDA已批準(zhǔn)，用于存在病情快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）成人患者，以延緩腎功能的下降。

日本藥企大冢制藥（Otsuka Pharma）近日宣布，Jynarque（tolvaptan，托伐普坦）已獲美國(guó)FDA已批準(zhǔn)，用于存在病情快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）成人患者，以延緩腎功能的下降。

tolvaptan是全球獲批的首個(gè)ADPKD治療藥物，之前已相繼獲得歐盟、加拿大、日本、韓國(guó)等國(guó)家批準(zhǔn)。但在美國(guó)監(jiān)管方面tolvaptan卻并不順利。事實(shí)上，早在2013年，大冢便提交了上市申請(qǐng)，但卻遭到了FDA拒絕。根據(jù)要求，大冢開(kāi)展了額外的III期研究，才解除了FDA的疑問(wèn)，使得tolvaptan順利通過(guò)審查。

Jynarque的獲批是基于2個(gè)關(guān)鍵性安慰劑對(duì)照III期臨床研究（REPRISE，TEMPO3:4）的數(shù)據(jù)。REPRISE研究為期一年，共入組1370例患者，主要終點(diǎn)是估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR，反映腎功能損害程度）從治療前的基線水平至治療后評(píng)估的變化。數(shù)據(jù)顯示，治療12個(gè)月后，tolvaptan治療組eGFR相對(duì)基線的降低幅度顯著小于安慰劑組（-2.3毫升/分鐘/1.73平米/年 v.s. -3.6毫升/分鐘/1.73平米/年，差異：1.27毫升/分鐘/1.73平米/年，p＜0.001），達(dá)到了主要終點(diǎn)。TEMPO3:4研究為期3年，共入組1495例患者，數(shù)據(jù)顯示，在較早期階段的ADPKD患者中，與安慰劑相比，Jynarque使eGFR的下降速率降低了1.0毫升/分鐘/1.73平米/年（95%CI：0.6-1.4）；在為期2年的擴(kuò)展期研究中，2個(gè)治療組均給予Jynarque治療，數(shù)據(jù)顯示，Jynarque在對(duì)照期第3年所獲得的eGFR差異在接下來(lái)2年（第4、第5年）均得以維持。

需要指出的是，TEMPO3:4研究的主要終點(diǎn)并非eGFR，而是按百分比歸一化的組間腎臟總體積（TKV）變化率差異。數(shù)據(jù)顯示，治療3年后，Jynarque治療組TKV增加率明顯低于安慰劑治療組，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（2.8% vs 5.5%，p＜0.0001）。2個(gè)治療組之間的TKV差異大部分在第一年顯現(xiàn)，在第2、3年這種差異沒(méi)有進(jìn)一步擴(kuò)大。在擴(kuò)展期研究中，2個(gè)治療組均給予Jynarque治療，組間TKV差異沒(méi)有得到維持。

tolvaptan是一種血管加壓素V2受體拮抗劑，每日口服2次，該藥具有一種獨(dú)特的作用機(jī)制，僅僅促進(jìn)水的排泄而不會(huì)影響其他電解質(zhì)如鈉離子的排泄。血管加壓素是一種激素，正常情況下通過(guò)刺激腎臟的水重吸收來(lái)維持機(jī)體水分平衡。在ADPKD患者中，血管加壓素水平高于正常人群。高水平的血管加壓素能促進(jìn)囊腫的生長(zhǎng)，從而使腎臟腫脹體積增大。tolvaptan通過(guò)阻斷血管加壓素的作用，減緩腎囊腫的生長(zhǎng)速度。

ADPKD是最常見(jiàn)的多囊腎病類(lèi)型，也是導(dǎo)致終末期腎?。I衰竭）的第四大原因，其特征是隨時(shí)間推移腎臟內(nèi)出現(xiàn)大量的充滿液體的囊腫，逐漸撐大腎臟體積，損害腎臟正常功能，導(dǎo)致大多數(shù)患者發(fā)生腎功能衰竭。ADPKD可顯著影響患者生活質(zhì)量，并與可能致死的心血管并發(fā)癥相關(guān)。在美國(guó)，大約有14萬(wàn)例ADPKD患者，該病具有遺傳異質(zhì)性和延遲顯性。到57歲時(shí)，超過(guò)一半的ADPKD患者將不可逆轉(zhuǎn)地進(jìn)入終末期腎病，需要進(jìn)行透析或腎移植。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來(lái)源：

1、Otsuka finally gets FDA OK for kidney disease drug

2、Otsuka's JYNARQUE? (tolvaptan) Approved by U.S. FDA as the First Treatment to Slow Kidney Function Decline in Adults at Risk of Rapidly Progressing Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)

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