Based on the new findings, researchers propose a more complex model of how autism arises.MEGAPRESS/ALAMY STOCK PHOTO
過(guò)去的十年里，科學(xué)家們鑒定出了數(shù)百個(gè)似乎能影響大腦發(fā)育，增加患自閉癥風(fēng)險(xiǎn)的基因變異。而這些基因變異主要是發(fā)生在DNA中能直接編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域（即編碼區(qū)）?，F(xiàn)在，一項(xiàng)調(diào)查所謂非編碼DNA的新研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)基因活性的DNA區(qū)域（即非編碼區(qū)）的改變也可能會(huì)導(dǎo)致自閉癥，且令人驚訝的是，這些變異傾向于遺傳自那些未患自閉癥的父親。
被忽視的非編碼區(qū)
加州大學(xué)圣地亞哥分校的遺傳學(xué)家Jonathan Sebat說(shuō)：“先前，對(duì)自閉癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)的研究主要集中在個(gè)體基因組中自發(fā)產(chǎn)生的突變（而不是遺傳自父母的突變）是如何破壞蛋白質(zhì)編碼區(qū)域，并導(dǎo)致疾病的。這是因?yàn)檫@些自發(fā)突變具有相對(duì)較大的影響，它們雖然罕見(jiàn)，但共導(dǎo)致了約25%到30%的病例。不過(guò)，人類基因組中僅有2%的部分是由蛋白質(zhì)編碼區(qū)域組成的，更大的非編碼區(qū)（通常被稱為‘垃圾DNA’）迄今為止在自閉癥研究中一直被忽視了。”
Sebat的團(tuán)隊(duì)對(duì)調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼DNA部分非常感興趣。他們調(diào)查了來(lái)自829個(gè)家庭（包括自閉癥患者、他們的非自閉癥兄弟姐妹以及他們的父母）的全基因組序列。由于在非編碼區(qū)評(píng)估個(gè)別DNA堿基變化的影響尤其困難，因此，他們選擇鑒定一些“更大的”變化——結(jié)構(gòu)變異（structural variants，在這種變異中，大量的DNA序列被倒置、重復(fù)或刪除）。
由于每個(gè)個(gè)體的基因組中都有成千上萬(wàn)的結(jié)構(gòu)變異，因此研究人員縮小了他們的分析范圍，只調(diào)查了少數(shù)“基因變異最有可能造成破壞的調(diào)控區(qū)域”。他們選擇這些區(qū)域的依據(jù)是，一般人群在該區(qū)域（包括基因組中在大腦發(fā)育和啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄期間參與調(diào)節(jié)基因活性的位置）的變異比預(yù)期少，這表明，如果在這里發(fā)生了基因變化，那么很可能就是有害的。
出人意料的結(jié)果
通過(guò)調(diào)查父母遺傳給自閉癥和非自閉癥子女的模式，科學(xué)家們分析了這些區(qū)域的結(jié)構(gòu)變異是否與自閉癥有關(guān)。最初，Sebat等認(rèn)為，母親更有可能傳遞促進(jìn)自閉癥的基因變異（autism-promoting gene variants），然而，結(jié)果卻是出人意料的。
這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，母親只會(huì)將一半的結(jié)構(gòu)變異遺傳給她們的孩子，而令人驚訝的是，父親實(shí)際上遺傳了他們超過(guò)50%的結(jié)構(gòu)變異，這表明自閉癥兒童可能是從他們的父親（而不是母親）那里繼承了調(diào)控區(qū)域的風(fēng)險(xiǎn)變異。
為了檢驗(yàn)這一結(jié)果是否可靠，Sebat團(tuán)隊(duì)隨后又對(duì)包含1771個(gè)家庭的更大樣本進(jìn)行了第二次檢測(cè)。結(jié)果再次證明，自閉癥兒童是從他們的父親那里得到更多的結(jié)構(gòu)變異，而不是母親。
以上研究成果以“Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism”為題，于4月20日發(fā)表在Science雜志上。
圖片來(lái)源：Science（DOI: 10.1126/science.aan2261）
具有啟發(fā)性的好論文
Sebat說(shuō)：“這與我們之前所設(shè)想的完全相反。”
基于這些結(jié)果，他提出了一種更為復(fù)雜的自閉癥發(fā)生模式，即，母親傳遞影響編碼區(qū)的突變，而父親傳遞影響非編碼區(qū)的突變。不過(guò)，來(lái)自父親的非編碼區(qū)突變的影響要溫和得多，只有與來(lái)自母親的風(fēng)險(xiǎn)變異相結(jié)合時(shí)，才能導(dǎo)致疾病發(fā)生。
紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的分子遺傳學(xué)家Dalila Pinto認(rèn)為這項(xiàng)研究提供了“非常有見(jiàn)地的初步發(fā)現(xiàn)”，同時(shí)表示她對(duì)這一研究結(jié)果能否在更大的基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中被復(fù)制以及是否會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的變異非常感興趣。
華盛頓州立大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家、計(jì)算生物學(xué)家Lucia Peixoto對(duì)此表示贊同。她說(shuō)：“這真的是一篇好論文。雖然這項(xiàng)研究還處于早期階段，但它打開(kāi)了一個(gè)不同方向的門，具有一定的啟發(fā)性，能夠讓我們以不同的方式來(lái)思考自閉癥遺傳學(xué)。這是對(duì)該領(lǐng)域的巨大貢獻(xiàn)。”
責(zé)編：風(fēng)鈴
參考資料：
Autistic children may inherit DNA mutations from their fathers
Variants in non-coding DNA contribute to inherited autism risk
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