據(jù)5月14日Nature子刊上的最新研究，科學(xué)家已開發(fā)出一種新的藥物分子，可以通過防止病毒劫持人類細胞來完全阻斷引起感冒的病毒。測試表明，這種新分子除可防止多種感冒病毒在細胞中復(fù)制之外，還可以有效對抗包括脊髓灰質(zhì)炎病毒和引起口蹄疫的病毒等其他病毒。
倫敦帝國學(xué)院（Imperial College）化學(xué)系的Edward Tate博士領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家們在《Nature Chemistry》雜志以一篇題為“Fragment-Derived Inhibitors of Human N-Myristoyltransferase Block Capsid Assembly and Replication of the Common Cold Virus”的論文中報告了他們的進展。
DOI：10.1038/s41557-018-0039-2
1.感冒罪魁禍首——鼻病毒
鼻病毒（rhinovirus）屬于小RNA病毒科（Picornaviridae，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、口蹄疫病毒、柯薩奇病毒、甲型肝炎病毒和腸道病毒71型等病原體）。目前針對感冒的療法只能緩解癥狀，并不能預(yù)防或治療病毒感染。這既是因為引起感冒的鼻病毒有超過100種不同的變體（這阻止了廣譜**的開發(fā)），也是因為用直接靶向鼻病毒的藥物治療時，該病毒能夠快速發(fā)生突變。
Tate博士說：“普通感冒對我們大多數(shù)人來說只是一種不便，但對患有哮喘和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease ，COPD）的人來說可能會引起嚴重的并發(fā)癥。如果在感染初期服用治療藥物，可能會非常有益，我們正在研制一種可以吸入的藥物，以便迅速進入肺部。”
2.發(fā)現(xiàn)抗鼻病毒靶標
鼻病毒衣殼的組裝依賴于N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶（N-myristoyltransferase，NMT，一種人類酶）的活性，其通過被稱為肉豆蔻?；倪^程對病毒衣殼蛋白之一VP0進行修飾。人NMT以NMT1和NMT2兩種形式存在，以前對脊髓灰質(zhì)炎病毒的研究表明，NMT是衣殼復(fù)制和傳染性的先決條件。“因此，宿主NMT可能是一種有吸引力的抗病毒 藥物靶標，因為宿主NMT是病毒復(fù)制中的不變因素。”作者說。
雖然帝國理工學(xué)院的研究人員以前已經(jīng)生成了NMT抑制劑，但迄今為止，這些分子主要是針對原生動物寄生蟲或真菌中的NMT而開發(fā)的，它們只“適度地”降低了人類酶的活性。作者解釋道：“我們推斷，一個針對人NMTs的優(yōu)化新系列可以大大提高細胞活性，并且可以用來探索NMT抑制的抗病毒潛力。”
當研究人員調(diào)查針對人類瘧疾寄生蟲NMT的高通量化合物篩選的潛在影響時，這個機會出現(xiàn)了。他們鑒定了一種對人NMT 1（HsNMT1）有一定活性的化合物，并以此為起點開發(fā)了一種更有效的分子，該分子可以抑制人NMT 1和NMT 2（HsNMT1/2）酶。
3.最有效的人NMT抑制劑
這一設(shè)計過程利用了他們所描述的“不尋常的片段重建方法”，科學(xué)家通過這種方法構(gòu)建了具有“顯著的協(xié)同抑制效應(yīng)和互補結(jié)合模式”的片段狀化合物，然后將它們連接在一起，產(chǎn)生了最有效的人NMT抑制劑，被命名為IMP-1088。
The novel molecule IMP-1088 (yellow) blocks human NMT (blue), a protein essential for the cold virus to assemble the geometric capsid "shell" that encloses its RNA genome (green). [Imperial College London]
初步研究證實IMP-1088阻斷了人細胞中鼻病毒衣殼的加工。使用IMP-1088及其效力較弱的類似物也阻斷了人細胞中傳染性小RNA病毒的產(chǎn)生，并保護細胞免受病毒誘導(dǎo)的細胞**。令人鼓舞的是，IMP-1088對一系列鼻病毒血清型以及對小RNA病毒PV和FMDV也表現(xiàn)出強有力的抗病毒作用。
IMP-1088還阻斷了人支氣管上皮細胞中的病毒復(fù)制，研究人員稱這是一種更能代表人類感染的模型。IMP - 1088的作用甚至在吸入皮質(zhì)類固醇丙酸氟替卡松（corticosteroid fluticasone proprionate，用于治療COPD和哮喘患者）的聯(lián)合給藥期間也得以維持。
值得一提的是，IMP-1088即使在感染后3小時內(nèi)也能顯著抑制傳染性病毒的產(chǎn)生，這表明該抑制劑即使在主動感染的情況下也能保持效力。此外，該結(jié)果還強烈表明VP0肉豆蔻酰化是產(chǎn)生傳染性鼻病毒顆粒的必要條件。
在最后一組實驗中，研究小組證明阻斷NMT可以防止病毒粒子的聚集。有趣的是，他們指出，IMP-1088并沒有阻止病毒RNA的產(chǎn)生或鼻病毒多蛋白的翻譯。 “這些數(shù)據(jù)表明，介導(dǎo)NMT抑制劑有效性的關(guān)鍵步驟是蛋白質(zhì)翻譯和感染性病毒粒子的產(chǎn)生。” 研究人員說。
4.研究意義
最后，作者總結(jié)道：“許多小RNA病毒已經(jīng)進化成依賴于宿主肉豆蔻酰化的觀察結(jié)果表明，這種作用模式可能會繞過針對NMT的藥物的耐藥性的發(fā)展，因為病毒突變不會影響針對宿主酶的抑制劑效力。此處提供的數(shù)據(jù)表明，人NMT作為肉豆蔻?；蕾囆孕NA病毒感染的藥物靶標值得進一步研究，它在治療鼻病毒誘導(dǎo)的哮喘、COPD、囊性纖維化和其他小RNA病毒疾病的惡化中具有潛在的應(yīng)用前景。”
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