重復(fù)給藥**試驗(yàn)是藥物非臨床安全性研究的重要組成部分，是綜合性最強(qiáng)、獲得信息最多、對(duì)臨床指導(dǎo)意義的一項(xiàng)毒理學(xué)試驗(yàn)，其試驗(yàn)結(jié)果可判斷受試物的**靶器官，預(yù)測(cè)受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，確定未觀察到**反應(yīng)劑量水平（NOAEL），從而根據(jù)NOAEL推算推測(cè)第一次臨床試驗(yàn)（FIH)的起始劑量。
在進(jìn)行重復(fù)給藥**試驗(yàn)時(shí)，列出以下幾點(diǎn)需予以注意。
1、給藥劑量選擇
重復(fù)給藥**試驗(yàn)原則上至少應(yīng)設(shè)低、中、高3個(gè)劑量組，以及1個(gè)對(duì)照組。高劑量原則上使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的**反應(yīng)，低劑量原則上相當(dāng)或高于動(dòng)物藥效劑量或臨床使用劑量的等效劑量，中劑量在高劑量和低劑量之間設(shè)立，以考察**的劑量-反應(yīng)關(guān)系。
在高劑量組，出現(xiàn)動(dòng)物死亡或不耐受而降劑量等明顯**反應(yīng)屬于正常，但也不能以探究供試品的較寬的安全窗而定的太高。低劑量組劑量可以定的保守一些，以便找到NOAEL值。設(shè)定**試驗(yàn)中給藥劑量的參考資料包括：1）如果前期做過毒理試驗(yàn)，可同類藥物**試驗(yàn)中采用的劑量和結(jié)果，比如前期的耐受劑量試驗(yàn)、劑量探索試驗(yàn)等。2)參考藥代試驗(yàn)的劑量和結(jié)果3）藥理或藥效試驗(yàn)的劑量和結(jié)果。
2、檢測(cè)指標(biāo)
給藥結(jié)束，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查并出具完整的病理學(xué)檢查報(bào)告。對(duì)于申報(bào)CFDA的，如發(fā)現(xiàn)異常變化，應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。非嚙齒類動(dòng)物對(duì)照組和各給藥組主要臟器組織均應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查；嚙齒類動(dòng)物僅對(duì)照組、高劑量組、尸檢異常動(dòng)物應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)檢查，如高劑量組動(dòng)物某一組織發(fā)生病理改變，需要對(duì)其他劑量組動(dòng)物的相同組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，以便確定NOAEL劑量。
CFDA《藥物重復(fù)給藥**試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》指出：給藥結(jié)束后，繼續(xù)觀察恢復(fù)期動(dòng)物，以了解**反應(yīng)的可逆性和可能出現(xiàn)的遲發(fā)**。比如在恢復(fù)期，即使在給藥期沒有發(fā)現(xiàn)供試品相關(guān)的眼科和ECG變化，也建議進(jìn)行一次的眼科或ECG檢查，以探究可能出現(xiàn)的遲發(fā)**。ICH指導(dǎo)原則指出：恢復(fù)期目的是檢查**影響的可逆性，而不是延遲**，所以如果在給藥期如果沒有發(fā)現(xiàn)**反應(yīng)，那么在恢復(fù)期就沒必要再次檢測(cè)。如果試驗(yàn)進(jìn)行雙報(bào)（CFDA+FDA)，要以滿足CFDA的基本要求為準(zhǔn)。
同樣，對(duì)于恢復(fù)期的嚙齒類動(dòng)物，如申報(bào)CFDA，各劑量組都需要有動(dòng)物進(jìn)入恢復(fù)期，而對(duì)于申報(bào)FDA，只需要對(duì)照組和高劑量組動(dòng)物進(jìn)入恢復(fù)期。如果試驗(yàn)進(jìn)行雙報(bào)（CFDA+FDA)，要以滿足CFDA的基本要求為準(zhǔn)。
如果病理報(bào)告需要由美國(guó)認(rèn)證的病理學(xué)家書寫，病理學(xué)家在國(guó)外的，如果客戶著急申報(bào)IND，建議收到病理報(bào)告后盡快審計(jì)、簽署，并通知國(guó)外專家將切片、原始報(bào)告寄送回國(guó)內(nèi)（從寄送到接受預(yù)計(jì)3周時(shí)間），避免因?yàn)闆]有收到原件而給試驗(yàn)歸檔造成不便。
3、正確理解試驗(yàn)數(shù)據(jù)的意義
在對(duì)重復(fù)給藥**試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析時(shí)，應(yīng)正確理解均值數(shù)據(jù)和個(gè)體數(shù)據(jù)的意義。嚙齒類動(dòng)物重復(fù)給藥**試驗(yàn)中組均值的意義通常大于個(gè)體動(dòng)物數(shù)據(jù)的意義；非嚙齒類動(dòng)物單個(gè)動(dòng)物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學(xué)意義，是試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量較少、個(gè)體差異較大的原因。在分析重復(fù)給藥**試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)綜合考慮數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義，要考慮具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不一定代表具有生物學(xué)意義；在判斷生物學(xué)意義時(shí)要考慮參數(shù)變化的劑量-反應(yīng)關(guān)系、其他關(guān)聯(lián)參數(shù)的改變、與歷史背景數(shù)據(jù)的比較等因素。比如Eosnophils（嗜酸性粒細(xì)胞）正常值范圍較窄，對(duì)照組數(shù)值為0.01，給藥組數(shù)值為0.03。雖然可能具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但變化范圍在實(shí)驗(yàn)室歷史背景范圍內(nèi)，且無劑量相關(guān)性，其變化就無生物學(xué)意義。
4、正確判斷**反應(yīng)
給藥組和對(duì)照組之間檢測(cè)結(jié)果的差異可能來源于受試物有關(guān)的**、動(dòng)物對(duì)藥物的適應(yīng)性改變、正常的生理波動(dòng)或動(dòng)物應(yīng)激。在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，尤其要關(guān)注參數(shù)變化的劑量－反應(yīng)關(guān)系、組內(nèi)動(dòng)物的參數(shù)變化幅度和性別差異，同時(shí)綜合考慮多項(xiàng)毒理學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果。單個(gè)參數(shù)的變化往往并不足以判斷化合物是否引起**反應(yīng)。
比如試驗(yàn)中單純的肌酸激酶升高可能和應(yīng)激性反應(yīng)有關(guān)。如果是長(zhǎng)期的肌酸激酶升高，可能與心肌病變有關(guān)，但結(jié)合病理結(jié)果可做出更好的判斷。大體解剖時(shí)觀察到肝 臟體積變大、重量增加，臨床病理參數(shù)發(fā)現(xiàn)ALT, AST升高，組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞水樣變性，通過多項(xiàng)毒理學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果可判斷肝 臟可能是**靶器官。
總之，重復(fù)給藥**試驗(yàn)是藥物安全評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一，是藥物從藥學(xué)研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)。通過重復(fù)給藥的動(dòng)物試驗(yàn)表征受試物的**作用，推測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和安全劑量范圍，提示臨床試驗(yàn)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，都具有重要參考意義。
參考資料：
1. 藥物重復(fù)給藥**試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
2. Addendum to S6, preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmacheticals ICH Harmonised Tripartite Guideline.
作者簡(jiǎn)介：磐盛，目前在國(guó)內(nèi)一家上市公司從事臨床前項(xiàng)目管理工作，工總主要負(fù)責(zé)藥效、藥代、毒理、IND申報(bào)，通過公司資源打造新藥研究及申報(bào)整合服務(wù)平臺(tái)，為客戶提供一體化新藥研究及全球申報(bào)解決方案。
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