目前新藥的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者的需求，艱難的新藥發(fā)現(xiàn)過程、漫長的臨床研究試驗以及嚴(yán)格的審評制度使得新藥從立項到上市經(jīng)歷種種挑戰(zhàn)，10億美元+10年時間真觀地表達(dá)了新藥上市的不易，本文就新藥的研發(fā)階段、新藥上市難度等進(jìn)行了簡要概述。

       ? 新藥的研發(fā)-上市歷程

       一種新藥從最初的立項開始到獲得上市批準(zhǔn)需要經(jīng)過多種程序，大致可分為臨床前研究、新藥臨床試驗審批（Investigational New Drug，IND）、臨床試驗和新藥上市審批（New Drug Application，NDA），而當(dāng)上市申請通過后企業(yè)還要繼續(xù)進(jìn)行跟蹤研究以評價藥物的長期療效及副作用，即上市后的新藥也有撤市的風(fēng)險。

       • 臨床前研究

       藥物靶點的確認(rèn)是臨床前研究的第一步，靶點的確認(rèn)需要基于疾病進(jìn)行大量的文獻(xiàn)調(diào)研和生物信息分析才能得到，受體/離子通道、酶、激素、DNA、RNA，細(xì)胞核受體以及尚未確定的生物學(xué)實體都可能成為藥物靶點。藥物靶點確認(rèn)時相關(guān)專利的研究也是不容忽視的，有統(tǒng)計數(shù)據(jù)表示自2005年到2011年間由于專利問題而導(dǎo)致新藥上市失敗的風(fēng)險在逐年增加。

       靶點確認(rèn)后會采用隨機或理性設(shè)計的方法，從龐大的化合物數(shù)據(jù)庫中篩選出對靶標(biāo)具有活性的化合物"hit"，這項工作通常采用虛擬篩選的方式完成。由"hit"得到的這些化合物也被稱為先導(dǎo)化合物，眾多的先導(dǎo)化合物會進(jìn)行體外或細(xì)胞層面的實驗，進(jìn)行初步的生物活性、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)等的篩選得到候選藥物。

       其后就是使用候選藥物進(jìn)行動物試驗和藥物生產(chǎn)。動物試驗是以評估藥物的藥理和毒理作用，以及藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, ADME）。藥物生產(chǎn)主要是進(jìn)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等研究（Chemical, Manufacturing, Control, CMC）。

       • IND申請

       當(dāng)藥物候選物經(jīng)過上述的一系列研究而存活下來后就可以進(jìn)行申請進(jìn)行IND申請，審批通過后才能開始進(jìn)行臨床試驗。一般情況下IND申請應(yīng)包括的信息有：動物藥理/毒理研究、CMC資料和臨床試驗方案和研究員信息。

       • 臨床試驗

       藥物IND審批通過后就可以開展臨床試驗，傳統(tǒng)意義上將臨床試驗分為I、II、III期以及IV期研究（上市后跟蹤試驗研究），臨床試驗在資金或時間消耗上均占整個新藥開發(fā)的70%左右，是決定新藥上市是否成功的關(guān)鍵階段。

       I期臨床試驗以評估藥物的安全性和藥物代謝動力學(xué)為目的，通常在小規(guī)模內(nèi)（20-80人）的健康志愿者中進(jìn)行試驗。I期臨床試驗結(jié)果可以讓研究人員短時間內(nèi)評估研發(fā)管線的潛在失敗率、定義具有生物活性和**的標(biāo)志物及為藥物活性提供早期證據(jù)，此外通過對藥物的安全性、耐受性和劑量的研究獲得藥物劑量。

       II期臨床試驗，又被稱為探索性臨床試驗，是在I期臨床試驗得出的藥物劑量的基礎(chǔ)上以評估藥物有效性及安全性為目的，研究藥物發(fā)揮效用的劑量范圍（和最小劑量）和藥物的副作用及風(fēng)險，參與試驗的患者數(shù)量從幾十到幾百不等。II期臨床試驗是I期臨床試驗的后續(xù)研究，同時為后期的III期臨床試驗提供初步的有效性、安全性數(shù)據(jù)，起承上啟下的作用。

       III期臨床試驗是對藥物長期安全性和有效性的論證性研究，是新藥臨床研究階段的關(guān)鍵性試驗，決定新藥是否可以上市。III期臨床試驗的患者范圍更大，從幾百人到幾千人不等，采用多中心臨床試驗進(jìn)一步評價藥物有效性和安全性、新藥的受益/風(fēng)險比，同時為藥物申報注冊、藥品說明書和醫(yī)生處方提價充分?jǐn)?shù)據(jù)。

       • NDA審批

       臨床試驗結(jié)束后，藥物申請者可向FDA或CFDA提交一份NDA申請上市。NDA申報資料包括行政和法規(guī)信息、概述（藥物質(zhì)量非臨床、臨床試驗的高度概括）、藥品質(zhì)量詳述、非臨床研究報告和臨床研究報告。NDA審查包含初步審查和和實質(zhì)審評，初步審查主要為材料準(zhǔn)備方面的審查，實質(zhì)審評包括材料審評和現(xiàn)場檢查，NDA審批通過后藥物既可進(jìn)行上市銷售。

       ? 新藥上市困難

       自1983年到現(xiàn)今新藥申請的數(shù)量一直處于一種波動的狀態(tài)，多數(shù)人認(rèn)為基因組學(xué)和新技術(shù)的發(fā)現(xiàn)還沒用完全應(yīng)用于新藥研發(fā)上，的確這需要花費10-15年甚至更多的時間。如果基因組學(xué)和新技術(shù)在靶點發(fā)現(xiàn)階段發(fā)揮充分作用，那么將可能會縮小篩選范圍而增加成功率。當(dāng)然藥企的并購和收購活動也會減少候選藥物的數(shù)量，但主要的原因還應(yīng)該是大部分容易研發(fā)的藥物已經(jīng)開發(fā)怠盡，藥企不得不向著更為困難的疾病領(lǐng)域前進(jìn)，由此新藥研發(fā)的成本正在逐漸增加。

       • 研發(fā)成本

       統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，自1995年到2002年間新藥研發(fā)的花費特別是臨床研究方面正在急劇增加。大多數(shù)人們新藥研發(fā)上市的投入介于8-17億美元，一般認(rèn)為10億美元，當(dāng)然有花費很低的新藥（患者較少的孤兒藥），也有花費高的新藥（研發(fā)過程曲折、患者基數(shù)大、臨床試驗投入高）。隨著供藥企選擇的疾病領(lǐng)域變窄，新藥研發(fā)過程將會越來越來困難，投入將會越來越高。

       • 失敗率

       制藥公司的研發(fā)管線中一般包含多種候選藥物，一方面是因為新藥研發(fā)不同階段所需時間過長，另一方面是因為從新藥立項到上市的失敗率需要以量取勝。新藥從立項到FDA批準(zhǔn)需要10年的時間，而從最初的20個候選藥物中僅有2個或者更低可以獲批上市，漫長的時間和較高的失敗率使得藥企不得不多管齊下。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)表示近年來處于新藥發(fā)現(xiàn)階段的藥物數(shù)量明顯增加，但相比情況下FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量卻只是趨于平緩或下降。

       科學(xué)技術(shù)的發(fā)展會增加幾乎所有層面的成功率，然而在新藥研發(fā)中卻不適用。藥企不得不面對這樣的現(xiàn)實，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步并不能提高對潛在候選藥物的篩選能力，相反的是與以前相比這個比率正在降低。根據(jù)2006年統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，臨床I期的成功率僅為8%，而在此15年前為14%；對于昂貴的III期臨床失敗率為50%，相比10年前僅為20%，當(dāng)然這可能與目前人們的期待太高、想獲得更多的數(shù)據(jù)、更快的上市以及正在增加的研發(fā)難度有關(guān)。

       ? 縮短新藥上市的努力

       要想加快新藥上市時間，基礎(chǔ)研究的投入是必不可少的，基礎(chǔ)研究的進(jìn)步會增加研發(fā)過程的可預(yù)測性。基礎(chǔ)領(lǐng)域的突破將是設(shè)計治療策略的第一準(zhǔn)則，但這并不是一朝一夕的事情，而是需要數(shù)十年才能完成的。目前而言，一方面可以根據(jù)以往的研發(fā)經(jīng)驗，以醫(yī)療數(shù)據(jù)支持靶點確定、臨床前研究和臨床試驗設(shè)計少走彎路，從而縮短新藥研發(fā)到NDA的周期；另一方面來自于職能部門的支持，縮短審批時間。

       • 醫(yī)療數(shù)據(jù)的應(yīng)用

       信息爆炸產(chǎn)生了海量數(shù)據(jù)，人類基因組計劃的完成使人們更好的理解疾病機理，為新藥靶點的確認(rèn)提供了數(shù)據(jù)支持，完善的數(shù)據(jù)庫也可以加快先導(dǎo)化合物的虛擬模擬與篩選。

       新藥臨床試驗一真是藥物研發(fā)成本的研究階段，對以往臨床數(shù)據(jù)收集可以在一定程度上指導(dǎo)臨床試驗設(shè)計。合理的臨床試驗可以在研發(fā)早期就發(fā)現(xiàn)候選藥物的潛力，對注定失敗的候選藥物放棄以節(jié)約成本。優(yōu)化試驗方案，采用不同給藥劑量與給藥時間可以降低藥物的副作用，增加藥物安全性以及獲批成功率。

       • 職能部門的支持

       以FDA為例，其先后推出四種審批認(rèn)定以加速新藥上市，包括優(yōu)先審評（Priority Reviews）、加速審批（Accelerated Approval）、快速通道（Fast-track）和突破性療法（Breakthrough Therapies）。

       1）優(yōu)先審評是指對那些與疾病現(xiàn)行療法相比在治療、診斷或預(yù)防方面有顯著改善的藥物申報，給予優(yōu)先評審。與標(biāo)準(zhǔn)審評10個月周期相比，優(yōu)先審評為6個月，獲得優(yōu)先審評資格并不會降低對該新藥的評估標(biāo)準(zhǔn)要求，也不會加速其臨床試驗。

       2）加速審批允許用于未滿足醫(yī)療需求的嚴(yán)重疾病藥物，其臨床試驗可以利用替代終點或中期臨床終點加快審批，可以大大節(jié)省藥物審批時間。

       3）快速通道是指對治療嚴(yán)重疾病和填補尚未滿足醫(yī)療需求藥物的一種加快審查的方式，其目的是使患者盡早獲得重要新藥，需要企業(yè)自行申請。獲得快速通道資格的藥物將會和FDA審評專家有更多的交流，只做需要做的實驗且保證藥物有足夠的數(shù)據(jù)支持，使得藥物盡快審批通過。

       4）突破性療法是對那些具有良好初期臨床數(shù)據(jù)并可能在重要臨床終點上比現(xiàn)有療法有實質(zhì)性改善的藥物，加快開發(fā)和審批。藥物一旦獲得突破性療法認(rèn)定，將獲得所有快速批準(zhǔn)的政策優(yōu)惠，同時從I期臨床開始就會獲得FDA更高級別審評團隊的強化指導(dǎo)。

       參考來源：

       1. The Process of New Drug Discovery and Development（文中未注明圖片均來自于此）；

       2. ADC新藥獲突破性療法認(rèn)定，F(xiàn)DA特殊審批為哪般？

       作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。