好的靶點(diǎn)能夠成就好的藥物。就像TNF-ɑ之于"藥王"Humira，PD-1/PD-L1之于Opdivo/Tecentriq，那么凝血因子X(jué)a會(huì)不會(huì)像前兩個(gè)那樣，成就新一代暢銷藥呢？筆者認(rèn)為答案是毋庸置疑的。
在2017年全球暢銷藥TOP10中，以凝血因子X(jué)a為靶點(diǎn)的藥物就有2個(gè)，分別為阿哌沙班和利伐沙班，到2022年這兩個(gè)藥物仍然在全球暢銷藥TOP10中，具體如下表所示：
2017年全球暢銷藥TOP10
（注：數(shù)據(jù)來(lái)源于各公司年報(bào)，2022年排名及預(yù)測(cè)銷售額來(lái)源于EvaluatePharma，瑞士法郎兌美元來(lái)源于2018年5月8日數(shù)值）
凝血因子X(jué)a成就全球最暢銷抗凝血藥
阿哌沙班2017年全球銷售額為73.95億美元，在2017年全球抗凝血藥中排名No.1，可以說(shuō)靶點(diǎn)凝血因子X(jué)a成就全球最暢銷抗凝血藥。
阿哌沙班和利伐沙班均屬于凝血因子X(jué)a直接抑制劑。凝血因子X(jué)a屬于絲氨酸蛋白酶，位于內(nèi)源性和外源性凝血途徑共同途徑的起點(diǎn)，是凝血過(guò)程中的關(guān)鍵結(jié)合點(diǎn)，凝血因子X(jué)a能和V在磷脂膜上結(jié)合形成凝血酶原復(fù)合物，該復(fù)合物能夠激活Ⅱ因子（凝血酶原）向Ⅱa因子（凝血酶）轉(zhuǎn)化，在凝血酶的作用下纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白最終形成生理凝血現(xiàn)象。凝血因子X(jué)a直接抑制劑能夠直接結(jié)合Xa的活性位點(diǎn)，從而阻斷它與其底物的相互作用，由于凝血過(guò)程中存在生物信號(hào)擴(kuò)大化，因此抑制1mol凝血因子X(jué)a就能夠抑制1000mol凝血酶的產(chǎn)生。值得一提的是，Xa直接抑制劑與間接抑制劑不同，不依賴抗凝血酶發(fā)揮作用，而且能夠抑制凝血酶原復(fù)合物結(jié)合的Xa，此外，Xa直接抑制劑沒(méi)有直接抑制血小板的形成或黏附，出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。Xa直接抑制劑的這些特性使其成為抗血栓領(lǐng)域極具前景的藥物。
血液凝固過(guò)程
目前共有4款凝血因子X(jué)a直接抑制劑在全球上市，戲稱沙班類，分別為利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班以及貝曲沙班，其中利伐沙班和阿哌沙班這兩個(gè)藥物已在中國(guó)上市，并進(jìn)入新版醫(yī)保目錄，具體如下表所示：
全球已上市凝血因子X(jué)a直接抑制劑
（注：資料來(lái)源于FDA、CFDA官網(wǎng)）
豪森和正大天晴各下一城
上述四種沙班類藥物的核心專利中國(guó)到期時(shí)間均在2020-2022年之間，其中利伐沙班和阿哌沙班仿制局面較為激烈，而依度沙班和貝曲沙班尚未在國(guó)內(nèi)上市，仿制熱度較低。
截至目前，國(guó)內(nèi)共有超過(guò)20家藥企申請(qǐng)了利伐沙班的仿制藥，包括齊魯醫(yī)藥、國(guó)藥集團(tuán)、雙鷺?biāo)帢I(yè)以及四川科倫等，目前僅正大天晴和江蘇嘉逸完成了BE試驗(yàn)，其中正大天晴在今年2月份正式報(bào)產(chǎn)；與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)共有近20家藥企申請(qǐng)了阿哌沙班的仿制藥，其中，正大天晴、豪森、南京潤(rùn)諾、江西青峰和卡文迪許等多家藥企向CFDA遞交了申請(qǐng)，并已拿到臨床批件，在今年2月份，豪森超越諸多有力競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手順利拿下首仿，并獲得優(yōu)先審評(píng)資格。
沙班類藥物市場(chǎng)規(guī)模近300億美元
據(jù)業(yè)內(nèi)人士分析，未來(lái)10年，全球沙班類藥物的發(fā)展將呈現(xiàn)明顯的階段化特點(diǎn)：2017-2022年全球沙班藥物仍將保持較高的增長(zhǎng)速度，市場(chǎng)將以增量增長(zhǎng)為主，供求矛盾緩和，預(yù)計(jì)2022年全球沙班藥物的供給規(guī)模為247.2億美元，需求規(guī)模為241.6億美元；2022年之后，全球沙班類藥物仿制藥將大量上市，沙班類藥物的市場(chǎng)將被低價(jià)的仿制藥占領(lǐng)，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將逐步激烈，市場(chǎng)增速放緩，預(yù)計(jì)2026年全球沙班類藥物的市場(chǎng)供給規(guī)模為282.4億美元，需求規(guī)模為271.9億美元。
目前中國(guó)處于市場(chǎng)推廣期，預(yù)計(jì)2017-2022年，在國(guó)外沙班類藥物專利到期之前，中國(guó)沙班藥物應(yīng)用規(guī)模仍將十分有限。2022年之后，隨著國(guó)內(nèi)仿制藥的上市，國(guó)外公司壟斷沙班類藥物的局面將被打破，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)供需規(guī)模迅速擴(kuò)大，預(yù)計(jì)到2026年中國(guó)沙班類藥物的市場(chǎng)供給規(guī)模將達(dá)到284.7億元，需求規(guī)模將達(dá)到274.8億元。
帶動(dòng)副業(yè)解毒劑的誕生
2018年5月4日，Portola宣布FDA批準(zhǔn)其新藥Andexxa®（凝血因子X(jué)a），用于在使用利伐沙班和阿哌沙班治療的患者，作為他們因?yàn)橥{生命或不受控制的出血而需要逆轉(zhuǎn)抗凝時(shí)的解毒劑。值得一提的是，這是目前獲批的首個(gè)也是唯一一款針對(duì)這一適應(yīng)癥的解毒劑。
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長(zhǎng)解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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