編者按：2018年5月22日，美國FDA局長Scott Gottlieb博士在華盛頓舉行的再生醫(yī)學(xué)年會上發(fā)表了關(guān)于基因療法的演講。他回顧了FDA基于細胞的再生醫(yī)學(xué)療法的政策，以及計劃發(fā)布的關(guān)于基因療法的政策，特別提到了再生醫(yī)學(xué)先進療法認定（RMAT）。Gottlieb博士表示，產(chǎn)生持久療效的基因療法屬于更大的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的一部分。傳統(tǒng)的藥物審評中，80%的審查都集中在臨床部分，20%會專注產(chǎn)品自身的問題，這個普遍原則在細胞和基因療法方面幾乎完全顛倒過來。對于基因療法監(jiān)管方面，F(xiàn)DA打算發(fā)布一套指導(dǎo)文件草案，闡明基因療法產(chǎn)品的制造和臨床開發(fā)框架。下面是Gottlieb博士的完整演講。

       我們正處于細胞和基因治療的關(guān)鍵時刻。

       這些療法有望治療成百上千種罕見疾病和常見疾病。在很長一段時間里，基因療法主要存在于理論上?，F(xiàn)在，它們變成了現(xiàn)實。我預(yù)計基因療法很快就會成為人類治療各種疾病的主要方式。

       我們已經(jīng)到達了科學(xué)的轉(zhuǎn)折點，為這些應(yīng)用機會打開了大門。其中之一就是基因的有效載體的出現(xiàn)。這一突破的意義可以參考單克隆抗體領(lǐng)域的技術(shù)進步歷史。開發(fā)完全人源化抗體的能力是一個科學(xué)轉(zhuǎn)折點，它推動了抗體最終成為藥物治療的主要手段。在這種情況下，產(chǎn)品創(chuàng)新徹底改變了治療機會。同樣的概念也適用于基因療法?？煽枯d體的出現(xiàn)是基因療法和CAR-T細胞療法發(fā)展的一個轉(zhuǎn)折點。

       但基因療法也帶來了新的挑戰(zhàn)。

       為了擁抱這一技術(shù)進步，并應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA正在進行細胞和基因治療的新型臨床試驗設(shè)計的應(yīng)用科學(xué)研究。我們也在努力通過使用所有的監(jiān)管途徑制定藥物加快開發(fā)計劃。這包括使用”突破性療法”認定，以及最近的再生醫(yī)學(xué)先進療法認定，也稱為RMAT（Regenerative Medicine Advanced Therapy designation）認定。

       作為2017年11月發(fā)布的再生醫(yī)學(xué)框架的一部分，F(xiàn)DA提出了如何應(yīng)用RMAT認定以及其他加快新產(chǎn)品開發(fā)的新舉措的指導(dǎo)草案。我們將很快發(fā)布一個類似的框架，討論如何解決基因療法產(chǎn)品的制造和開發(fā)途徑。

       我今天想談兩件事。首先，我想回顧一下FDA去年推進的基于細胞的再生醫(yī)學(xué)療法政策，這些努力涉及我想談的第二個主題——我們計劃發(fā)布關(guān)于基因療法的政策。

       我們2017年11月發(fā)布的再生醫(yī)學(xué)框架闡明了現(xiàn)有的組織法規(guī)，并描述了我們對這些產(chǎn)品的合規(guī)和監(jiān)督政策。我們的目標是促進開發(fā)和提供安全有效的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。以及在必要時集中執(zhí)法行動的框架，以確保不安全的產(chǎn)品不會被非法銷售給病人。

       這個框架為實現(xiàn)這些目標提供了推動力和拉動力。

       它梳理了滿足FDA上市前許可條款（pre-market licensing provisions）的條件，并描述了開發(fā)這些產(chǎn)品并尋求FDA批準的有效途徑。

       根據(jù)FDA的建議，只要小型開發(fā)者遵循通用的制造協(xié)議，就可以將他們的數(shù)據(jù)匯集起來。這將使小型機構(gòu)能夠更有效地滿足批準程序的證據(jù)要求，為他們獲得個人產(chǎn)品許可提供一條途徑。

       該框架還描述了如果上市前許可產(chǎn)品一旦被非法銷售并使病人處于危險之中，F(xiàn)DA打算如何采取執(zhí)法。

       最近，F(xiàn)DA向法院尋求永久禁令，阻止兩家干細胞診所在未經(jīng)FDA批準的情況下銷售干細胞產(chǎn)品，這兩個干細胞診所的生產(chǎn)與目前的GMP要求有很大差距。

       再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域繼續(xù)擴大，我們致力于根據(jù)需要調(diào)整政策，以確保我們正在評估的這些產(chǎn)品所帶來的不斷變化的風(fēng)險和受益。自該計劃于2016年12月開始實施以來，截至今年4月底，共有62份RMAT認定材料提交，F(xiàn)DA頒發(fā)了19個認定。在這19種產(chǎn)品中，有14種也獲得了孤兒藥認定。表明該計劃如何促進了罕見疾藥物的開發(fā)。

       談到基因療法，讓我想起了我們正在做的上述事情。某些基因療法可能符合RMAT認定。產(chǎn)生持久療效的基因療法可能是更大的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的一部分?；虔煼ǖ陌l(fā)展速度驚人。麻省理工學(xué)院發(fā)表的一篇論文基于2017年的930種在研產(chǎn)品線預(yù)測，到2022年底，將有約40種基因療法產(chǎn)品獲得FDA批準。麻省理工學(xué)院還預(yù)測，這些批準的基因療法中45%都將用于治療癌癥。

       我不知道他們預(yù)測的數(shù)量是否準確。但我知道從趨勢上，這個預(yù)測是正確的。就在去年，我們看到了前三種基因療法獲得批準: 兩種治療血液癌癥的基于細胞的基因療法，以及治療一種遺傳性視網(wǎng)膜萎縮癥的直接型基因療法?；虔煼ㄕ趶某兄Z變成現(xiàn)實。這些最近批準的產(chǎn)品只是冰山一角。

       FDA共收到了500多個涉及基因治療產(chǎn)品的新藥申請（NDA）。僅去年一年，我們就收到了100多份這樣的申請。充分表明了這一研究領(lǐng)域的熱度。

       這些都是非凡的進展。這些產(chǎn)品有可能治愈一些最難治的遺傳性疾病。這些進步為廣大人群帶來希望，如罕見代謝疾病患兒的父母，以及患有更常見的疾病的人，如糖尿病和心臟衰竭。

       在監(jiān)管方面，為了在基因療法的開發(fā)方面取得進展，正如我先前提到的，F(xiàn)DA打算發(fā)布一套指導(dǎo)文件草案，闡明基因療法產(chǎn)品的制造和臨床開發(fā)框架。許多新的指導(dǎo)意見將集中在與產(chǎn)品有關(guān)的問題上，但這些指導(dǎo)也將為其他領(lǐng)域的臨床開發(fā)提供建議。

       傳統(tǒng)的藥物審評中，80%的審批都集中在臨床部分，20%會專注產(chǎn)品自身的問題，我認為這個普遍原則在細胞和基因療法方面幾乎完全顛倒過來。最初的臨床療效往往是在早期就建立起來的，有時是在一小部分病人身上。更具挑戰(zhàn)性的問題是產(chǎn)品的制造和質(zhì)量控制，以及改變或者擴增的問題，在基因插入前需要放到一個載體上，這會改變載體的構(gòu)象，從而從根本上改變整個產(chǎn)品的安全性或效果。

       還有一個問題是反應(yīng)的持久性，任何具有合理規(guī)模的上市前試用都往往不能完全回答這個問題。

       對于某一些產(chǎn)品，即使在批準時也會有一些不確定性。但是這些產(chǎn)品最初的目標是治療嚴重疾病，其中許多還是缺乏治療手段的致命疾病。在這些情況下，F(xiàn)DA一直愿意接受更多的不確定性，以便于及時獲得有希望的療法，通過加速批準、突破性療法認定或RMAT認定這些舉措，這是美國國會給予FDA的方向。

       當我們采用這些方法來加速開發(fā)和批準具有高潛力、但其安全性或療效有一些不確定性的治療方法，以實現(xiàn)未滿足的臨床需求時，我們通常會遵循嚴格的審評標準。這些療法需要在上市后采取后續(xù)研究，以回答可能仍然存在的產(chǎn)品風(fēng)險或長期有效性的問題。

       加速審批有助于實現(xiàn)這種謹慎的平衡。這使FDA有機會在藥物開發(fā)過程的早期就批準非常有前景的產(chǎn)品，基于可合理預(yù)測臨床益處的替代指標。與此同時，它也給予FDA強有力的權(quán)力，要求進行上市后研究證實這些療效。

       因此，作為我們綜合性政策框架的一部分，我們將推出的指導(dǎo)性文件中包含將為某些基因療法產(chǎn)品設(shè)計潛在的加速審批終點的文件。我們關(guān)注的第一個治療領(lǐng)域是血友病，基因療法能讓凝血因子的產(chǎn)量變得正常，在某些情況下，凝血因子的產(chǎn)量可能足以作為基因療法益處的替代指標。

       在這些情況下，出血率下降的證據(jù)可以在批準后得到證實，因為我們繼續(xù)研究產(chǎn)品的長期安全性和耐用性。我們將發(fā)布的其他指導(dǎo)文件，涉及與基因治療產(chǎn)品相關(guān)的特殊制造和臨床問題。

       通過向開發(fā)者提供制造參數(shù)，安全措施和臨床開發(fā)路徑，F(xiàn)DA希望促進基因療法領(lǐng)域更大的創(chuàng)新發(fā)展。一旦這些指導(dǎo)文件草案發(fā)布，我們將期待大家參與討論。我們重視知情的利益相關(guān)方，例如再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（Alliance for Regenerative Medicine）的加入。

       我們看到的與基因療法產(chǎn)品相關(guān)的挑戰(zhàn)是我們可以通過合作解決的問題。雖然基因療法有可能同時治療常見疾病和罕見疾病，但目前它對于7000多種罕見疾病的患者來說希望更大。為這些從最少不足一百，到多則上萬患者的每一種罕見疾病開發(fā)產(chǎn)品，對于我們所有人來說充滿挑戰(zhàn)。

       顯然，我們要利用現(xiàn)有的所有創(chuàng)新方法進行臨床開發(fā)，包括使用新穎的以患者為中心的終點和試驗設(shè)計。此外，我們要運用所有現(xiàn)有的工具，作為FDA加快開發(fā)計劃的一部分，以促進及時開發(fā)安全有效的產(chǎn)品，包括使用擴大的規(guī)定獲取確認證據(jù)，以便通過《21世紀治愈法案》的再生醫(yī)學(xué)規(guī)定加速批準治療方法。

       在這方面，注冊管理機構(gòu)和真實世界證據(jù)（real-world evidence）的使用可能會發(fā)揮越來越重要的作用。因此，作為2019財政年度預(yù)算申請的一部分，我們正在尋求新的資源來擴大我們在新藥上市后收集數(shù)據(jù)的能力。我們的一個目標是建立新產(chǎn)品批準后能對其安全問題進行更多實時監(jiān)控的系統(tǒng)。

       盡管針對小眾人群的藥品臨床開發(fā)顯然具有挑戰(zhàn)性，但目前似乎還有另一個更大的挑戰(zhàn)正在減緩基因療法的發(fā)展。這一挑戰(zhàn)是細胞和基因療法制造能力的局限。

       更具體地說，有兩個問題需要解決。第一個是技術(shù)性的，第二個主要是概念性的。我想依次解決這兩個問題。

       首先，關(guān)于技術(shù)問題: 目前生產(chǎn)基因治療載體（慢病毒和腺病毒）的過程效率相對較低。這導(dǎo)致了制造能力不足和成本高昂。在臨床試驗中，一個病人的治療費用高達25萬美元以上。

       這些挑戰(zhàn)推遲甚至阻礙了更廣泛地開發(fā)可能挽救生命的醫(yī)療產(chǎn)品。我們需要的是更有效和標準化的生產(chǎn)過程，以開發(fā)基因治療載體。

       為此，F(xiàn)DA正在內(nèi)部采取行動，并通過各種合作伙伴關(guān)系，幫助提高生產(chǎn)基因治療載體的細胞系的產(chǎn)量。我們也在采取措施研究先進制造技術(shù)的應(yīng)用，例如連續(xù)制造。我們希望幫助提供各種工具，以加快該領(lǐng)域藥物的開發(fā)進程。另外，我們正在積極尋求新的投資，以擴大連續(xù)制造平臺的使用，這在細胞和基因療法方面尤其重要。我們有一個關(guān)于如何擴大連續(xù)制造能力的提案，作為我們2019年預(yù)算申請的一部分。

       需要解決的第二個問題主要是概念上的，盡管涉及到一些技術(shù)方面的問題。

       細胞和基因療法領(lǐng)域正在使用醫(yī)藥行業(yè)的生產(chǎn)模式，即早期開發(fā)過程中的藥物采用中試生產(chǎn)。一旦早期開發(fā)成功，才進行商業(yè)化生產(chǎn)工藝開發(fā)，用于支持后期臨床開發(fā)和最終的市場銷售。

       當最終只有十或二十分之一的產(chǎn)品進入市場，并且最終的市場規(guī)模是成千上萬或數(shù)百萬人的時候，這種模式運行良好，可以節(jié)約時間和金錢。我們現(xiàn)在所處的環(huán)境是，用臨床試驗證明細胞和基因療法的安全性和有效性，可能只需要幾十個人來證明這些產(chǎn)品是安全有效的。

       例如：一種替代缺陷蛋白質(zhì)的基因療法，改變患者的感受、功能和存活方式。這種基因療法從中式工藝過渡到商業(yè)化工藝的需求可能大大拖延產(chǎn)品進入市場，甚至導(dǎo)致放棄開發(fā)，因為制造過渡可能代價高昂且困難重重。

       我們現(xiàn)在鼓勵生產(chǎn)商，特別是那些針對小規(guī)模患者群體的生產(chǎn)商，開發(fā)具有內(nèi)在質(zhì)量屬性的可擴展的制造工藝，這些過程可能有助于擴大規(guī)模和獲得許可。

       一種技術(shù)上可以實現(xiàn)的方法是使用制造"基因盒"為數(shù)量有限的個人生產(chǎn)出足夠的產(chǎn)品，比如說10或20個人，這可能足以供應(yīng)一個初步的臨床試驗。如果產(chǎn)品很有前景，那么進一步的開發(fā)和最終完全許可可以簡單使用多個基因盒實現(xiàn)。

       或者，可以開發(fā)一種連續(xù)制造技術(shù)，具有足夠的放大能力，以支持從臨床試驗轉(zhuǎn)向商業(yè)生產(chǎn)。我們已經(jīng)看到一些致力于基因療法產(chǎn)品的開發(fā)者開始投資能適應(yīng)這些連續(xù)平臺的技術(shù)。

       很明顯，這些新技術(shù)將改變醫(yī)學(xué)和人類健康。幾十年前，基因療法在很大程度上還只是一個理論?，F(xiàn)在我們不僅可以期望這些產(chǎn)品能夠治愈疾病，而且也應(yīng)該能夠?qū)崿F(xiàn)這個目標。這一領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，F(xiàn)DA的科學(xué)家們正積極應(yīng)對制造業(yè)和臨床開發(fā)方面的挑戰(zhàn)。

       FDA對于從再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟等組織獲得的所有支持表示感謝。通過共同努力，我們有可能治愈曾經(jīng)被認為無法治療的疾病，給病人帶來新的希望 。